脑电图及神经影像学在小儿热性惊厥中的应用及研究进展

刘玉雪综述，黄 志审校（重庆医科大学附属儿童医院神经内科∕儿童发育疾病研究教育部重点实验室∕儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地∕儿科学重庆市重点实验室，重庆400014）

热性惊厥（FS）是指6～60个月的儿童发热时引起的惊厥，并排除中枢神经系统（CNS）感染、代谢及电解质紊乱、既往有无热惊厥等，分为单纯性FS及复杂性FS。FS是儿童惊厥中最常见的类型，绝大多数远期预后良好，少部分患儿由于长时程发作或反复发作，导致智能低下、性格异常等神经系统后遗症，甚至继发癫痫发作。脑电图及神经影像学检查作为FS发作后的检查，得到儿科医生的广泛应用。然而，脑电图（EEG）及神经影像学对FS的诊断和预后判断价值仍存在许多争论，需进一步探讨。本文就脑电图及神经影像学在儿童FS中的临床应用及价值做一综述。

1 FS的概述

1.1 定义 早在1980年美国国立卫生院提出的FS概念是指与发热相关的，多发生于3个月至5岁的儿童，并排除有明确的病因后发生的惊厥。2011年美国儿科学会提出，FS是指发生在6～60个月儿童，且与发热相关，并排除CNS感染、代谢及电解质紊乱等病因及既往有无热惊厥史，并将其分为SFS及CFS[1]。而对于FS的最新定义是2015年日本小儿神经学会提出，基于循证医学证据水平的FS定义[2]：年龄6～50个月的婴儿或儿童因发热引起的惊厥发作（一般腋温大于或等于38℃），排除CNS感染、既往无热惊厥史、代谢紊乱及电解质失调的患儿。

1.2 分型 临床上将FS分为SFS及CFS[1]。SFS的主要特征：（1）惊厥表现为全身性发作；（2）发作持续时间通常小于或等于15 min；（3）24 h内无反复发作。CFS是指满足以下任意一条的FS：（1）部分性发作；（2）长时程发作（≥15 min）或24 h内有大于或等于3次的丛集式发作；（3）发作后存在神经系统异常。而FS持续状态（FSE）是一种特殊的FS，其定义由惊厥持续状态延伸而来，是指FS发作持续大于或等于30 min，或反复发作且发作间期意识未恢复达30 min及以上。需提到的是，FS附加症（FS+）这一概念是指6岁以上起病的FS（晚发性）或FS发作持续至6岁以后；首次发作为FS，后期表现为FS与无热惊厥共同存在[3]；另外，有报道3个月以内起病的FS也属于FS+[4]。

1.3 病因及诱因 FS的病因尚不明确，较多观点认为是环境、遗传或二者相互作用导致[5⁃6]。有研究表明，FS患儿若亲属（特别是一、二级亲属）有相关病史，发生FS的概率远高于对照组（无相关家族史）。CHUNG等[6]的研究表明，25%～40%的患者有FS家族史，父母双方均有FS史的患儿较仅一方有FS史的患儿发生FS的可能性更大，单卵双生较双卵双生更易发生FS[7]。

1.4 流行病学及预后 FS在6个月至5岁的患儿中有2%～5%的患病率，尤其是9～30个月的儿童发病率最高[8]。FS患儿大多预后良好，但有一部分FS会导致日后癫痫发生及认知功能障碍[9]，还有研究表明，FS可能增加儿童语言发育迟缓的风险[10]。KANEMURA等[11]报道，FS首次发作的患儿，约30%～40%有复发风险，但是仅有2%～5%的患儿可能在日后继发癫痫，其中SFS继发癫痫的发生率约为2%，而CFS则可高达4%～12%[12]。

2 EEG检查在FS患儿中的临床应用

2.1 EEG的临床应用 EEG是目前监测脑功能及诊断癫痫最敏感的检查方法之一。EEG对癫痫诊断最有价值的表现是发作间期痫样放电（IEDS）。EEG记录到痫性放电时，其异常波形可用于区别全身性和部分性发作[13]，通过对脑电活动的检测，能进一步发现患者局灶性癫痫的病灶，从而有助于外科手术治疗的定位，还能为考虑停用抗癫痫药物（AED）的患者提供预后信息[14]。

EEG依据检查的时长及方式大致可分为普通EEG、动态EEG（aEEG）及视频EEG。单次常规EEG发现IED的敏感性较低，故短时程普通EEG对癫痫发作的评估有一定的局限性；aEEG与之相比记录时间更长，通常包括至少一个睡眠周期，因此，其异常率高于常规EEG；视频EEG监测可同时记录和显示EEG波形和临床表现，从而可以确定其临床发作是否为痫性放电所致，因此，对鉴别痫性和非痫性发作具有重要的临床意义。

在EEG的检测过程中，还可以通过一系列诱发技术（如过度通气、睡眠剥夺、声光刺激、疲劳及撤药等）引发典型的发作。有研究表明，记录到的所有局灶性癫痫发作中有25%是在过度通气期间诱发[15]。睡眠剥夺能够增加EEG记录的异常检出率。另有研究表明，在视频EEG监测期间快速减少AED剂量会增加局灶性癫痫发作和发展为双侧痫性放电的风险[16]。故对于疑诊癫痫患者，EEG敏感性可以通过以下方法提高：如重复EEG检查、长时程的EEG检查及采用诱发操作等。

2.2 EEG在FS中的应用 检查时机：发热和惊厥共同作用对脑功能近期的影响可能导致EEG的异常率增高，故EEG检测在FS发作后的1周内提示异常，不能作为FS复发的指标及评估日后是否会继发癫痫[17]，因此，在FS急性期，不建议行EEG检查。一般选择在发作后的10～30 d进行EEG检查更具有意义。

EEG异常率的相关因素：FS后EEG异常率为2%～86%，其波动性较大，这可能与样本选择标准及与对EEG异常的解读不同有关。FS的EEG异常改变，通常与发作持续时间、发作次数、有无类似家族史、首次发作年龄、发作时体温等相关因素，随着惊厥发作持续时间及次数的增加，脑损伤更易发生，EEG异常检出率高；存在癫痫、FS家族史及出生史异常的患儿较阴性对照组EEG异常率更高；患儿首次FS发作年龄越大（一般大于3岁）越高；低热组较高热组高。

FS后期继发癫痫的评估：在20世纪人们普遍认为，FS是癫痫中的一种特殊类型，现多数认为热惊是一种除外性诊断。2011年美国儿科学会FS指南[2]建议，不将EEG作为SFS的常规检查。近年来的临床研究发现，FS患儿中EEG提示异常与日后是否发生癫痫是存在争议的，但有对183例CFS患儿的研究发现[18]，EEG异常改变（痫样放电）为FS日后继发癫痫的重要危险因素，从而认为在CFS患者中有反复惊厥发作或发作持续时间长者可考虑行EEG检查。早在1996年有学者对289例CFS患儿的EEG改变发现[19]，EEG特定能区（如额区）的异常与日后是否继发癫痫发生相关，对应能区提示异常，其日后发生癫痫的概率更高。WILLIAMSON等[20]在回顾性研究发现，成人颞叶癫痫（TLE）患者中既往有FS病史的患者达80%，故认为儿童期FS可导致脑损伤，进而在后期继发TLE的发生。近年来，对FS的研究也发现，EEG额叶区异常放电可增加后期继发癫痫的概率[11]。NORRIX等[21]对FS患儿EEG的研究发现，枕额区异常放电是FS日后癫痫发生的重要危险因素。综上所述，EEG异常率受众多因素的影响，对FS患儿的预后判断具有一定局限性，但EEG局灶性异常放电，尤其是出现在额区和枕区者对FS日后继发癫痫的评估具有重要的临床意义。

3 神经影像学检查的应用

3.1 神经影像学的临床应用 神经影像学对CNS进行结构性和功能性评估时，有以下几种方式，包括超声（US）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）及核医学技术。US是新生儿和婴儿CNS初步成像和（或）筛查的首选检查[22]，US检查高效、快捷、价廉，可实时多平面显像[23]，但准确性较差是其局限性。CT主要作用是筛查出血、脑积液、水肿、骨折、缺氧缺血性损伤、局灶性梗死、肿瘤、气腔形成、脑内钙化等，而对脑的早期辐射可能对远期认知功能造成损害及对大脑灰白质的分辨率较低是其局限性。MRI在对CNS评估中常常可提供更敏感、更特异的异常影像信息，在对发育迟缓、癫痫发作、神经内分泌损伤、颅神经异常、神经元发育异常及血管性疾病的诊断中有较大的意义，且没有电离辐射，但MRI检查费时、噪音大、费用高、受场地限制等是其局限性。核医学技术主要指单光子发射计算机化断层显像及正电子发射型计算机断层显像，且均可用于癫痫发作的诊断，在癫痫发作期和发作间期通过核医学技术可实现癫痫发作病灶的定位，故在对局灶性癫痫患儿进行手术治疗的评估显得尤为重要。

3.2 神经影像学在FS中的应用 FS是良性及具有自限性的疾病，但其发作时的急性临床表现易造成家属恐慌，接诊医生为除外其他病因而选择行颅脑MRI或CT等影像学检查，因CT检查有明确的电离辐射，且头颅MRI对评估FS意义更大，临床医生及家长更易选择相对安全的头颅MRI检查来寻找病因或评估病情。

对于FS患儿，MRI检查首先是为了排除神经系统本身的特异性病变（如：颅内感染、畸形、发育不良及颅内肿瘤等）。但FS患儿中大多为SFS，阳性率较低且费用昂贵。2011年美国儿科学会制定的FS指南提出，头颅MRI检查在SFS中并非常规进行；KIMIA等[24]对波士顿医院6～60个月的526例CFS患儿7年回顾性研究发现，只有极少数患儿存在CT或MRI的异常，故提出SFS及无发育异常的CFS患儿、神经系统查体提示正常者不建议行神经影像学检查。但在一些特殊情况下，如长时程 FS（PFS）发作（特别是 FSE）、CFS反复复发、CFS发作后遗留神经功能暂时障碍者可行头颅MRI检查，以辅助鉴别颅内感染和及时发现皮质发育不良等异常情况[25]。有前瞻性研究表明，对头颅CT或MRI异常的FS在随访中大多数患儿继发了癫痫。故影像学检查有利于发现脑内异常，如钙化和缺氧缺血性脑病后遗症，对FS日后发生癫痫起到早期诊断和及时进行干预治疗的作用。有研究表明，头颅MRI异常者FS复发风险增高3.4倍[26]。

另一方面，FS本身也可引起脑损害，小儿海马内丰富的谷氨酸受体和正在发育、尚不成熟的大脑对外界损伤有较高的敏感性，当发作时间达到某个阈值时可导致海马区病理性且不易恢复的异常，继而引起神经细胞脱失及胶质细胞增生，后期可能出现海马的萎缩、硬化等改变，从而形成癫痫病灶。有动物实验也表明，正常幼鼠FS发作后会出现海马损伤，进而继发TLE。还有研究显示，PFS后的MRI检查发现，PFS可导致海马细胞的缺失，继而造成海马萎缩[27]。有研究发现，PFS 48 h内易出现急性海马水肿，MRI可见海马体积增大、T2弛豫时间延长，之后海马神经元萎缩或丢失，造成MRI体积减少、T2缩短的异常表现。另有回顾性研究发现，伴有海马硬化的良性颞叶癫患者中约47.1%幼儿时有FS史，而非良性患者中6.5%既往有FS史[28]。

国外的FEBSTAT团队在2012年对199例1个月至5岁的FS患儿的MRI研究表明，在FSE发作后72 h内行MRI检查，样本中有22例（11.5%）患儿存在MRI的异常改变，在这22例患儿中有17例（77.3%）MRI的海马出现了异常的T2信号增强，另有5例（22.7%）有不明确的改变，并发现其中少数患儿发生了颞叶内侧硬化（MTS），而SFS对照组无此表现[29]。FSE颞叶海马旁异常改变（7.9%）较SFS对照组（1.0%）明显增高。2015年FEBSTAT团队在对FS患儿的进一步研究中还发现，FSE且伴有海马旋转不良的患儿中，较SFS更易出现海马体积及MRI上T2信号的变化[30]。AUER等[31]对8例既往有FS病史的健康成年人进行头颅MRI检查，与不伴FS病史的健康成人相比，有FS病史的成人海马易出现MRI改变，并且右侧海马体积较左侧缩小者更常见。

对FS患儿进行影像学检查提示，FS急性期可引发海马损伤，在影像学上表现出海马体积及T2信号的改变，这与预测FS患儿后期海马硬化及继发TLE有密切的关系，尤其是持续发作大于或等于30 min的FSE患儿出现相关改变的风险率更高。但惊厥发作持续时间的长短变化、发育异常（如旋转不良）与海马损伤及惊厥造成海马单或双侧损伤仍需进一步探讨。尤其要强调的是，以上改变并不见于所有FS儿童，因此，MRI的检查并非对每个FS患儿都是必要[32]。

4 小 结

FS是儿童惊厥发作中最常见的类型，虽具有自限性且大多数预后良好，仍有少部分可遗留神经系统损伤，甚至继发癫痫，故对FS患儿进行必要的评估具有重要的临床意义。EEG及影像学检查作为发作后神经系统功能性及结构性改变的评估在临床中应用非常广泛。对于SFS、EEG及神经影像学检查并非必要，但对部分性发作或有局灶性神经系统体征的FS患儿建议进一步做EEG监测，尤其是枕区和额区异常放电可能对预测其日后癫痫的发生具有重要意义。另外，PFS发作特别是FSE本身可造成海马损伤，可继发海马硬化及后期TLE的发生，需密切随访EEG和MRI检查以了解有无痫性及颞叶异常，尤其是海马有无异常改变。临床工作中，要根据患儿的具体情况有选择地进行EEG及头颅影像学检查，做到合理应用，以减轻患者的医疗负担，减少医疗资源的浪费。