肥厚型心肌病心肌MRI延迟强化的研究进展

陶阳，褚志刚

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种常见的遗传性心血管疾病，在普通人群中的发病率约为1/500，是年轻人心源性猝死的首要原因。组织学研究发现，心肌纤维化是HCM患者中一种常见的病理改变，在疾病的发生发展中发挥着重要作用。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)钆对比剂延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)扫描发现心肌LGE与心肌纤维化间具有良好的相关性[1]，这使无创性评价HCM中的心肌纤维化情况成为可能。近年来，有关HCM中LGE的表现特点、发生和发展、定量评价及其与心肌功能、心电图异常和疾病预后的关系成为研究热点，本文对相关的研究进展进行综述，力求梳理CMR-LGE在HCM病理生理学评价中的价值，为临床应用提供参考。

1 HCM中LGE的表现特点和发生、发展

1.1 HCM中LGE的一般表现特点 在HCM患者中，心肌纤维化非常普遍，特别是在心肌肥厚程度较明显且有相关危险因素的家族性患者中。研究显示，在携带肌小节突变基因者中，血清Ⅰ型前胶原C末端肽在无显性疾病时就已升高，提示心肌胶原蛋白合成增加。这一促纤维化状态出现于左室肥厚或MRI发现LGE之前，表明在HCM疾病早期即已发生心肌纤维化[2]。HCM中的心肌纤维化主要发生于肥厚心肌内，通常位于右室壁与室间隔的连接部，其范围大小与局部心肌肥厚程度呈正相关，而与患者的临床症状及严重性均无显著相关性[3]。在有症状的心尖肥厚型HCM患者中，LGE多累及心内膜下层，这一特点可能与局部收缩功能异常、严重的临床症状及室性心律失常有关[4]。在儿童和青少年HCM 患者中，LGE的表现与成人相似[5]，但不同性别患者的左室重构及LGE具有明显差异，女性患者的左室重构指数及LGE范围明显大于同龄男性患者，临床预后相对更差[6]。

1.2 HCM中LGE的发生、发展 在心肌梗死患者中，心肌内的LGE通常代表的是纤维化组织(心肌瘢痕)。而在HCM患者中，增厚的室间隔内LGE并不伴有可灌注组织指数的下降，并且延迟强化的范围与可灌注组织指数之间存在正相关性，提示HCM中的LGE并不完全是由于心肌纤维化造成的，与疾病相关的其他病理改变也可造成钆剂的聚集[7]。心肌细胞排列紊乱是HCM的另一主要病理改变，但研究证实局限性LGE反映的是局部心肌内胶原含量增加，并非心肌细胞排列异常[8]。Konno等[9]的研究也发现HCM中LGE的严重性与活检标本中量化的胶原分数独立相关，进一步证实了二者之间的相关性。对猝死及接受心脏移植的HCM患者心肌进行研究发现，心肌细胞排列异常可能是对肌小节蛋白突变导致的功能和结构异常的直接反映，而纤维化及小血管疾病为其继发改变，与心肌细胞排列异常无关，但受左心室质量、性别或局部自分泌等因素调节。由此可见，HCM中CMR-LGE更确切的说是对心肌胶原含量的一种直接反映。

HCM中LGE的发展是一个渐进的过程，与室壁厚度增加、收缩力下降及心室内压力梯度降低有关[10]。有研究发现，在非心尖肥厚型HCM和首次CMR检查时发现LGE范围较大的患者中，LGE的进展较为迅速[11]。但也有研究显示，在心尖肥厚型HCM中LGE的进展较其他类型更为明显[12]。由此可见，心尖肥厚型HCM中LGE的进展情况尚不明确，还需进一步的大样本研究。

2 HCM中心肌纤维化的量化评价方法

在HCM中，局限性与弥漫性心肌纤维化互相独立，且二者表现出截然不同的临床相关性。与无基因突变的HCM患者相比，有基因突变者中局限性心肌纤维化较明显，而弥漫性心肌纤维化相对较少[13]。

2.1 局限性心肌纤维化的量化评价 目前用于量化局限性心肌纤维化的常用方法分为手动法及半自动法。在CMR-LGE图像上，当把纤维化灰度阈值设为LGE远处视觉上正常心肌平均信号强度加6倍标准差或以上时(6倍标准差法，6SD法)，获得的LGE测量值与其视觉上估测的LGE范围最为接近，并且具有高度可重复性[14-15]。这一客观的评价方法可用于量化评价HCM中的局限性心肌纤维化。另有研究显示，以LGE远处正常心肌信号强度加4和5个标准差为阈值测得的LGE量化值与参照组织病理学标准测得的总纤维化量最接近[16]。此外，在CMR-LGE图像上应用Rayleigh曲线(源于延迟强化图像背景)上的最大值作为界值较单一固定的阈值(6SD法)量化心肌纤维化更准确[17]。在目前的临床研究中，应用LGE远处正常心肌平均信号强度加6倍标准差作为阈值半自动测量心肌纤维化范围最为常用。

2.2 弥漫性心肌纤维化的评价 近年来T1-mapping技术已应用于多种心脏疾病的临床研究中，可较准确地评估弥漫性心肌纤维化的严重程度。在HCM中，当把心肌T1弛豫时间的阈值设为1060ms时，其与延迟强化6SD法测量的心肌纤维化的一致性和相关性达到最佳平衡[18]。HCM中LGE远处正常心肌的T1值及细胞外容积指数与正常对照无明显差异，而在LGE的中心及其周围区心肌T1值则显著不同[19]。另有研究证实HCM中无LGE心肌的总体T1值也较正常人显著增高[20]。这些发现提示T1-mapping技术可能是评价HCM中弥漫性心肌纤维化严重程度的一种有效方法[21]。但在心尖肥厚型心肌病患者中，心肌T1值与快速室性心律失常及临床危险因素无关。因此，有学者认为没有必要通过量化评价心肌T1值对心尖肥厚型心肌病进行危险分层[22]。

3 HCM中LGE与心脏功能相互关系

在多种心脏疾病中，心肌纤维化的范围与心肌舒张功能下降紧密相关。因此，非侵入性评价心肌纤维化可为探索左室舒张功能障碍的病理生理学机制以及评价治疗后的反应提供有价值的信息[23-24]。研究发现，HCM中即使没有发生心肌纤维化，其左室心肌的纵向、周向及径向应力也均下降[25]，而心肌纤维化的出现则与左心房、左心室功能障碍及心衰症状的严重程度有关[26-27]。此外，局部心肌纤维化的范围与局部心肌功能的相关性可扩展到左心室的整体功能，在早期确定患者有无心肌功能障碍时，LGE可能是一个独立于左室肥厚的有效评价指标[28]。大样本的HCM研究发现，低–正常射血分数(50%～65%)患者的LGE较为明显，提示这可能是一个过渡阶段，预示着潜在的左心室重构及收缩功能障碍，对HCM的临床监测及处理具有一定意义[29]。

HCM中大范围的LGE代表的是与局部心肌肥厚和运动功能下降相关的严重心肌损害。无论心肌肥厚程度如何，HCM中有LGE的心肌其周向缩短能力均明显受损，特别是心肌局限性LGE与局部收缩功能障碍紧密相关[30]。此外，运动时左室壁纵向收缩功能也受LGE范围的影响，LGE范围越大，相应的纵向收缩功能越差。因此，HCM中的LGE可能代表了一种决定着患者左心功能储备情况的病理基质。T1-mapping成像测得增强后肥厚心肌的T1值较正常降低，与弥漫性心肌纤维化一致，且肥厚心肌T1值与估测的左室充盈压相关，提示弥漫性心肌纤维化与舒张功能异常间存着在机械联系[31]。除了评价左心室结构和功能的常用指标外，从左心室容积-时间曲线上获得的舒张期容积恢复参数与LGE间的相关性也较好，可作为评估LGE对HCM患者左心舒张功能影响的一个指标[32]。

4 HCM中LGE与心电图异常的关系

4.1 LGE与心律失常的关系 HCM中，CMR发现的心肌内LGE与心律失常显著相关，在控制其他变量后仍与远期心源性猝死的发生和(或)植入心律转复除颤器紧密相关，是高危人群唯一的独立预测因子[33-34]。在HCM基因突变携带者中，运动相关的室性心律失常起源于LGE区，在评价HCM基因突变携带者的猝死风险时，LGE应被视为一个独立的危险因素[35]。因此，HCM中的心肌纤维化可能是一种潜在的致心律失常基质，特别是在有心源性猝死临床危险因素的患者中。LGE与心律失常之间的相关性可能是因为局限性LGE的程度与心室复极异常紧密相关[36]。在有恶性室性心律失常的高危HCM患者中，LGE的空间分布与心肌细胞的去极化和复极化损害显著相关[37]。在心律失常形成过程中，间质纤维化似乎比替代性纤维化的作用更加重要，且其与室间隔心肌功能的降低有关。室间隔纵向应力降低与切除的心肌标本中间质性纤维化和总纤维化程度均有较好的相关性，与LGE相比是一个更有力的心律失常预测指标[38]，因此应变超声成像有助于发现高危患者。

4.2 LGE与室性心律失常及房颤的关系 CMRLGE是HCM发生持续性室性心律失常及房颤的独立危险因素[39]。在有快速室性心律失常的HCM患者中，CMR发现有LGE的心肌所占百分比较高，但其与室间隔肥厚程度无关[40]。HCM患者中室性早搏的严重程度与LGE程度呈正相关[41]。此外，在基底部间隔肥厚但射血分数正常的HCM患者中，合并LGE的心肌节段数是与快速室性心律失常相关的重要CMR延迟强化参数[42]。在没有或仅有轻度症状的HCM中，CMR发现的LGE与发生室性快速心律失常的可能性及频率较高相关。因此，CMR-LGE有助于识别那些易发生快速室性心律失常的HCM患者。进一步研究发现，与较高强度的延迟强化信号相比，中等强度信号是预测快速室性心律失常的一个较好指标[43]。在HCM中，房颤与LGE及左心房增大相关，与无房颤者相比，合并房颤者左心室心肌纤维化更严重，这可能是因为心肌纤维化损害了左心室舒张功能，引起左心房-室血流动力学异常，最终导致左房扩大和纤维化，进而引发房颤，这一发现进一步提升了LGE对HCM不良预后的预测价值[44]。

4.3 LGE与其他心电图异常的关系 HCM中的LGE除与室性心律失常和房颤有关外，还可能与异常Q波及巨大倒置T波有关。虽然在有LGE的HCM患者中异常Q波非常常见，但其与LGE的位置及范围间并没有显著相关性，这提示肥厚的室间隔内异常电活动可能是异常Q波形成的重要机制[45]。研究发现，有病理学Q波的HCM患者心律失常发生率明显高于无病理学Q波者(70.8%vs.47.0%)[46]。而HCM中的T波反转与LGE及左心室基底段室壁厚度有关，基底部前间隔段室壁厚度和LGE是T波反转的独立决定因素[47]。

5 LGE与HCM分层及预后的关系

CMR-LGE、心肌质量指数增加、左室射血分数下降及房颤均为HCM患者预后不良的独立预测因子[48]，特别是CMR-LGE提高了临床危险因素在HCM患者危险分层及临床处理方面的应用价值。广泛的LGE预示着较为严重的疾病状态，与较明显的心肌损伤(射血分数降低和心肌多节段运动功能障碍)、较差的临床表现(患者较年轻、心肌肥厚程度较严重、持续性快速室性心律失常及运动后血压反应异常)关系密切，提示其可能与患者临床预后紧密相关。在没有或仅有轻微症状的HCM患者中，LGE是一个很好的全因或心血管死亡风险预测指标[49]。LGE除了与心血管疾病死亡、心衰死亡及全因死亡风险具有显著相关性外，其对室性心律失常也具有预测价值。因此，在临床实践中，通过CMR评估LGE情况有望为改善HCM患者风险分层提供重要信息[50]。需要特别说明的是，在心尖肥厚型心肌病中，LGE不仅发生于增厚的心尖内，还可见于左室的其他节段(无论有无肥厚)，在该人群中单纯CMR发现的LGE并不代表预后不良[51]。

6 HCM中LGE的临床应用及挑战

HCM患者中，左室心肌发现有LGE的节段数越多，其心功能越差；LGE与心衰及心律失常密切相关，在发生室性心律失常的患者中LGE出现的比例较高、范围较大。因此，CMR-LGE可用于预测心源性猝死的风险，有助于发现较严重的HCM患者[52]。除此之外，CMR-LGE与左心室整体和局部功能的相关性在鉴别HCM扩张期和扩张型心肌病方面可能也具有较大的应用价值[53]。HCM患者心源性猝死发生率增加，且从植入心律转复除颤器中受益较为困难。另外，LGE虽与HCM不良的心血管预后有关，但在很多没有心源性猝死临床危险因素的患者中也可发生，目前这些患者并不考虑植入除颤器[54]。因此，LGE评价HCM患者心源性猝死风险的特异性尚有不足。

综上所述，HCM虽然是一种可引起心源性猝死及严重功能障碍的疾病，但大部分患者可能并未被诊断或未明显影响生活质量的临床症状。因此，如何有效识别高危患者并及时进行干预对本病的预后具有十分重要的意义。CMR-LGE与HCM病理生理改变紧密相关，被认为是造成心肌功能下降及心律失常发生的病理机制，对于发现高危患者的敏感性较高，但特异性较差。HCM是一种异质性心脏疾病，LGE在不同的患者中所产生的影响可能不尽相同，有必要对具有相似临床及影像表现的患者进行分类研究，探索LGE在不同类别HCM中的变化情况及其与临床表现和预后的相关性，以最终提高LGE在HCM风险评估中的特异性。