高血压导致主动脉夹层发病机制的研究进展

赵雪敏 李骊华 综述

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016)

主动脉夹层是主动脉腔内的血液从主动脉内膜撕裂口进入中膜，沿主动脉长轴方向扩展，造成主动脉真假两腔分离的一种病理改变。它是极为凶险的主动脉疾病，其年发病率为2.6～3.5/10万，且逐年上升，男女比例约为3∶2[1]，未经治疗的患者在发病6 h内和24 h内的死亡率分别约为54%和76%[2]。

多种病因可引起主动脉夹层，如高血压、马凡综合征、Ehlera-Danlos、先天性主动脉瓣二叶瓣畸形、主动脉发育不全、外伤、梅毒性主动脉炎等。其中高血压导致主动脉夹层是最常见的，70%～90%的主动脉夹层患者合并高血压[3]。高血压是一种常见的慢性心血管疾病，流行病学调查发现，全球有超过8亿人的收缩期血压>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，有近半数的高血压患者未意识到自己患有高血压，部分患者即便意识到患有高血压，也未积极治疗[4]，导致血压控制差，成为发生主动脉夹层的高危群体。

高血压导致主动脉夹层的机制是国内外研究的热点，但具体发病机制仍不明确，现从组织病理学、血流动力学及分子机制三个方面综述主动脉夹层发病机制的最新研究进展，为进一步研究主动脉夹层的发病机制奠定基础，指导主动脉夹层的预防和治疗。

1 组织病理学

高血压可直接影响动脉壁或通过促炎症作用间接地影响动脉壁[5]。内膜层的主要组成部分为血管内皮细胞，血压升高可造成血管内皮细胞功能失调，引起内皮素合成增多、一氧化氮合成减少，导致内皮依赖性收缩作用增强，舒张作用减弱，血压进一步升高。高血压患者血清中白介素-6、白介素-8、单核细胞趋化蛋白1、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2和MMP-9均不同程度增加，长期高血压刺激血管壁发生病理性改变是导致主动脉夹层的危险因素之一，而近期多个研究发现，多种炎症介质如白介素-6、白介素-17等在主动脉夹层的形成发展中发挥重要作用[6]。中膜层主要由血管平滑肌细胞和细胞外基质构成，其中细胞外基质的主要成分包括弹力纤维、胶原纤维、蛋白聚糖及黏多糖。血管平滑肌细胞在血压升高时可以通过自身重建来适应血压的变化，表现为平滑肌细胞的增生或增殖，研究发现组蛋白甲基化转移酶抑制剂可抑制血管平滑肌的增生，进而降低主动脉夹层的发生风险[7]。主动脉夹层的组织学改变主要表现为中膜层的退行性变，包括血管平滑肌细胞的减少、弹性纤维的断裂、胶原蛋白的降解及该区域出现蛋白聚糖和黏多糖聚集[8]。

2 血流动力学

主动脉组织结构变化是主动脉夹层形成的基础，而血流动力学改变对其进展起着重要作用[9]。Angouras等[10]认为高血压可使脉管内血压持续升高， 导致主动脉壁弹性纤维和胶原纤维的形态和比例发生改变， 增加了血管壁的应力， 使其僵硬度增加， 内膜容易撕裂而引起主动脉夹层。这种观点认为，一方面横向切应力的增加破坏了中层结构，易发生夹层；另一方面纵向切应力的增加易使主动脉夹层范围沿着血流方向进展。同时高血压可使滋养血管血流减少，主动脉中膜的外部缺血，硬度增加，产生一个层内切应力。血压升高可增加血管壁的切应力， 而血管壁某一点所能承受的最大切应力是固定不变的， 因此理论上血压越高的患者发生主动脉夹层的风险就越高。血压升高还可以通过影响血流状态促进夹层的形成。有研究发现，除了血压增高外，脉压差增大可能也是促进主动脉夹层发生的因素[11]。目前血流动力学在主动脉夹层发生发展中的机制研究相对较少，这主要是由于血流-血管内膜之间相互作用的复杂性导致的，血流可以对血管内膜产生影响，反过来血管内膜也会对血流产生影响[12]。

3 分子机制

3.1 免疫炎症

近年来的研究显示，免疫炎症机制与主动脉夹层的发生发展有着密不可分的联系。主动脉夹层的病理改变包括血管平滑肌细胞的减少裂解、弹性纤维的减少、蛋白聚糖的积聚和主动脉壁基质的降解，其中炎症反应在这一过程中产生重要作用。Liu等[13]指出，巨噬细胞是MMPs和某些细胞因子如白介素-1β、白介素-6等的主要来源，在主动脉夹层的形成过程中起重要作用；通过研究发现，在人和小鼠的主动脉壁中白介素-3表达增加，而白介素-3表达减少可以预防主动脉壁的炎症反应和主动脉夹层的发生，白介素-3是通过c-jun N端蛋白激酶和细胞外信号调节激酶信号通路依赖的激活子蛋白1通路，通过与白介素-3β受体结合，刺激巨噬细胞产生MMP-12，导致细胞外基质的降解。研究发现，在主动脉夹层的形成过程中，白介素-6、γ干扰素、MMP-2表达增加，且白介素-6和γ干扰素可能会促进MMP-2表达增加，通过c-jun N端蛋白激酶信号传导通路促进主动脉壁细胞外基质的降解[14]。Xu等[15]研究发现，白介素-11、白介素-17和γ干扰素在主动脉壁中含量明显增加，其中白介素-11增加与收缩期和舒张期血压升高有关。Sbarouni等[16]发现，炎症反应在主动脉夹层起始和进展中发挥重要作用，主动脉夹层患者中C反应蛋白和白细胞总数均明显升高，中性粒细胞和淋巴细胞比值升高预示不良预后。近期研究也证实，主动脉夹层患者的主动脉壁和血浆中白介素-22、白介素-6和肿瘤坏死因子-α水平均明显升高[17]。

MMPs是一类锌依赖性胶原酶和弹性蛋白酶，属于锌金属蛋白酶超家族，主要作用于细胞外基质成分，降解胶原蛋白和弹性蛋白。近期研究发现[18]，MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9在主动脉夹层患者主动脉壁中增加，其中MMP-2和MMP-9明显升高，能够诱导细胞坏死和细胞外基质的降解，与主动脉夹层的发展存在明显关联；S100A12是S100钙粒蛋白家族成员，能够促进炎症反应，通过氧化应激、炎症反应和血管重构，在主动脉夹层发展中也起重要作用；S100A12能够激活细胞外信号调节激酶信号通路，使MMP-2、MMP-9和血管细胞黏附分子-1增加。Emmott等[19]报道的2例主动脉夹层患者的主动脉壁中，MMP-2和MMP-9均明显升高。Li等[20]通过meta分析发现，MMP2rs11643630和MMP8rs11225395的基因多态性与胸主动脉夹层的发生密切相关。通过基因组学分析发现，MMP-2在主动脉夹层的发生过程中表达增加，在主动脉夹层的病理形成过程中起重要作用[21]。Liu等[22]发现，MMP-2基因单倍型是汉族人群中发生主动脉夹层的易感因素。

基质金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)是针对MMP最具有特异性的内源性抑制物，细胞外基质的正常生理结构必须依靠MMP和TIMPs的平衡协调作用，而MMP和TIMP平衡失调会导致细胞外基质的过度降解[23]。研究发现，MMPs在主动脉壁和血液中均明显增加，与MMPs相关的基因表达增加；肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β和多种炎症因子表达增加，会通过多种信号传导通路影响MMPs的自稳态，转化生长因子-β能够上调MicroRNA-21-5P，下调TIMP的转录，导致MMPs和TIMP平衡失调，进而导致主动脉夹层的发生[24]。

3.2 氧化应激

氧化应激是指当机体受到有害刺激时，体内的氧化系统与抗氧化系统平衡被打破，使体内高活性分子，如活性氧类等产生增多，超出了机体的清除能力，从而导致组织损伤。研究发现，活性氧能够调节主动脉壁细胞及细胞外成分，可以改变主动脉壁的功能及稳定性[25]。高血压患者机体的氧化和抗氧化失衡，过多的自由基引起血管内皮损伤和血管的收缩，加重了高血压[26]。NADPH 氧化酶(NADPH oxidase，NOX)可以调控活性氧类的生成，其中NOX1 在血管重构方面发挥重要作用[27]。研究发现主动脉夹层患者中，NOX1、NOX2和NOX5 在主动脉中膜内的水平明显增加，而NOX4水平下降[28]。

3.3 血管紧张素Ⅱ

血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)与主动脉夹层的发生有着紧密的联系。Huang等[29]通过对Smad3变异小鼠的研究发现，AngⅡ可能诱发主动脉夹层的发生，AngⅡ受体阻滞剂能够减少主动脉中膜磷酸化Smad2和磷酸化细胞外信号调节激酶的水平，并延缓主动脉夹层的进展。Trachet等[30]利用相衬X射线层析显微镜技术发现，AngⅡ可以导致主动脉内膜破口形成以及假腔的增大，发现输注AngⅡ的小鼠是研究主动脉夹层发病机制的理想模型。在对Fbn1C1039G/+和 Fbn1mgR/mgR的小鼠研究中发现，AngⅡ1型受体和转化生长因子-β高表达，氯沙坦作为Ang Ⅱ1型受体阻滞剂，能够阻止主动脉夹层假腔的扩大和主动脉中膜的病理性改变，其治疗作用比β受体阻滞剂效果要好[31]。

4 展望

高血压可以通过多种机制共同促进主动脉夹层的发生发展；但由于主动脉夹层的病因十分复杂，还可能与主动脉发育、基因异常、信号传导通路等诸多环节有关，随着新兴技术如蛋白质组学、基因芯片的发展，主动脉夹层发病机制的研究不断深入，以期为主动脉夹层的防治提供新的突破。