自体造血干细胞移植治疗高龄白血病1例及文献复习

张璞　李晓林　张慈现　向立丽　冯凯　付杰

摘要 急性髓细胞白血病（AML）的发病率随着人均寿命的延长而明显增高，老年患者的总体缓解率和长期生存率远低于非老年患者。老年患者存在较多预后不良因素。随着造血干细胞移植技术（AHSCT）的不断改进和完善，以及支持疗法的进步，国内外不断探索提高AHSCT年龄上限，以使更多老年患者受益。部分高龄白血病患者行自体造血干细胞移植相对安全、有效，可望长期存活。本文介绍自体造血干细胞移植治疗高龄白血病1例。

关键词 自体移植；造血干细胞；高龄白血病

老年急性髓细胞白血病（AML）的发病率随着人均寿命的延长明显增高，中位患病年龄常见于60岁以上老年人群。对于老年患者，新型化疗方案、生物免疫治疗、单克隆抗体、个体化治疗及综合性治疗等措施使得非移植治疗的疗效有所提高，但總体完全缓解率和长期生存率均显著低于非老年患者。老年AML常规化疗后患者免疫力恢复及骨髓造血重建均较慢，容易出现严重感染、出血等致命性病情变化，造成对常规化疗剂量选择困难。老年患者进行异基因造血干细胞移植时，因寻找合适供者、预处理的药物强度及移植后急性移植物抗宿主病等相关并发症导致患者死亡率较高，影响了治疗效果。近年来的研究表明，老年AML患者如果不进行治疗，其早期病死率高于同等条件的治疗后患者，因此年龄并不能成为老年AML患者放弃治疗的理由。在各种方案的对比下，自体造血干细胞移植技术（AHSCT）凭借特有的优势，不失为一种有效的挽救性治疗方法。

病历资料

患者，男，72岁，因“晕厥1h”入院。1h前突然晕倒在地，约10min后意识清醒，发作时无抽搐，伴有大小便失禁。无发热，无牙龈出血、鼻衄。入我院查血常规WBC12.98×10⁹/L，Hb73g/L，PLT20×10⁹/L。骨髓细胞学：增生极度活跃，原粒20.5%，异常中幼粒40.5%，为急性髓系白血病M2b骨髓象。骨髓活检：HE及PAS染色示骨髓增生较低下（20%），幼稚阶段细胞明显增多。电镜观察：MPO阳性细胞100%。免疫分型：异常细胞群占有核细胞的73.5%。表达CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD123、CD38、MP0，部分表达CD7、CD33、CD56、CD19、cCD79a；不表达CD64、CD10、TDT、CD9、CCD3，符合AML表型，粒系以下不成熟粒细胞为主，部分细胞表达CD56。基因突变全套筛查：AML1-ET0阳性（+）。AML-ET0定量1881763拷贝，阳性率164.87%。WT1基因定量：43910.05拷贝，WT1阳性率6.05%。FLT3突变。FISH：TP53、MLL-基因未见异常。染色体：45，x，-y，t（8；21）（q22；q22）/46，Y，t（X；9）（p22；q22）t（8；21）。诊断AML-M2明确。

联合化疗、动员和预处理方案：患者诱导缓解及第1次巩固治疗均采用DA方案（柔红霉素40mg/m²，1～3d；阿糖胞苷100mg，q12h，1～7d）。动员采用MA方案（米托蒽醌10mg，2d，5mg，3d；阿糖胞苷，2.5g，q12h，1～2d）。预处理方案采用BU/CY方案具体剂量为（BU0.8mg/kg，q6h，-7～-4d，CY45mg/kg，qd，-3～-4d）。

外周血造血干细胞动员和采集：患者经动员方案后，待外周血白细胞降至最低值开始回升后，给予重组人粒系集落刺激因子8μg/（kg·d）皮下注射，连续4～5d，待外周血CD34⁺细胞含量>0.1%后，应用COBESpeetra（GambroBCT公司）分离外周血干细胞，每次循环血量8～12L，共计1～2次。进行MNC及流式细胞仪计数CD34⁺，保证MNC>4.0×10⁸/kg，CD34⁺细胞数>2.0×106/ks。

细胞冷冻与复苏：自体造血干细胞采集完毕后，按采集物总体积加入20%的同型血浆和10%的二甲基亚砜（DMSO），-20℃放置12h，-80℃超低温冰箱（海尔公司）低温保存。回输时，40℃恒温水浴锅复苏后即予患者静脉回输。

移植并发症预防及支持治疗：患者于预处理开始前入住层流病房，进无菌饮食。予泊沙康唑预防真菌感染。VOD预防采用熊去氧胆酸+前列腺素E及低分子肝素钙，至PLT≤20×10⁹/L停用低分子肝素钙。CMV感染预防使用阿昔洛韦。出现发热等感染症状时，联合应用广谱抗生素及抗真菌药物治疗。输注经.y射线25Gy照射的血制品，维持Hb>80g/L、血小板计数>20×10⁹/L。

造血功能重建监测及随访：移植后每天或隔天检测血常规，中性粒细胞计数（ANC）>0.5×10⁹/L，PLT≥20×10⁹/L，作为造血功能重建的指标。采用电话、微信、门诊随诊等多种形式长期随访。

细胞采集及植入情况：细胞采集分两天进行，共采集MNC7.80×10⁸/ks，CD34⁺2.95×10⁶/gg。白细胞降至最低点时间为移植后+6d，最低降至0.01×10⁹/L。血小板降至最低点时间为移植后+5d，最低降至8×10⁹/L。为促进造血恢复，移植后+3d给予重组人粒系集落刺激因子，+15d给予重组人促血小板生长素。ANC>0.5×10⁹/L的时间为移植后+15d，PLT≥20×10⁹/L的时间为移植后+42d。

动员过程、预处理及移植后并发症的发生：动员过程中白细胞下降时，出现发热，经过抗感染、抗真菌治疗，体温恢复正常，未有其他并发症发生。预处理期间患者病情稳定，有轻度胃肠道反应，对症处理后好转。+7d出现咽痛，+8d出现发热，经广谱抗生素、利奈唑胺注射液治疗，体温恢复正常。+12d出现口腔溃疡，经口腔护理、理疗、康复新、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子漱口、外用表皮生长因子等综合性治疗后好转。动员及移植后均出现胸闷，BNP升高，给予利尿、限制液体入量后症状好转。endprint

随访至2017年3月4日，随访103d，未出现移植相关死亡。

讨论

老年急性髓细胞白血病患者因机体脏器功能衰退，对化疗耐受性差，化疗后骨髓抑制较重，并发症较多，增加了治疗困难。治疗中易出现感染、脏器功能衰竭等，导致死亡率增高。随着造血干细胞移植技术的不断改进和完善，以及支持疗法的进步，国内外不断探索提高HSCT的年龄上限，尤其是自体移植年龄，以使更多老年患者受益。

AHSCT由于缺少移植物抗宿主病，以及免疫功能恢复较异基因移植快，所以感染等并发症相对少，目前认为AHSCT对于老年髓细胞白血病是可行的。初期诱导缓解治疗后，未采用较强方案巩固治疗，可最大程度避免对重要脏器功能的损害，提高移植耐受性。动员和预处理前应充分评估脏器功能和体能状态，制定个体化的方案，预处理适当减少部分药物剂量，尽量减低药物毒性反应和相关死亡率。由于安全原因，大多数移植中心设定AHSCT的年龄不超过65岁，这样使得相当一部分患者失去延长生存期的机会。Kumar等的研究表明，由于移植技术的进步，65岁以上患者行AHSCT后的总体有效率、早期或晚期移植相关毒性及病死率，与65岁以下患者相似，提示了AHSCT治疗老年AML的可行性。移植后造血恢复慢也是影响AHSCT治疗的因素之一，采集到足量的CD34～细胞可使造血功能早期恢复，我们采用MA联合G-CSF动员，在外周血白细胞降至最低值开始回升时再给予G-CSF动员，采集的CD34⁺细胞数量较早期使用G-CSF明显增高，降低了治疗费用，保证了移植的顺利进行。采集适量的造血干细胞，利用同型血浆和10%二甲基亚砜（DMSO）冻存技术，简单实用，费用低，值得推广。对白血病AHSCT预处理方案本科室采用BU/CY方案，针对高龄患者BU剂量不变，根据患者自身状况将环磷酰胺适当减量，最大程度地杀伤残留的白血病细胞，减轻胃肠道反应。移植后早期使用重组人粒细胞移植和重组人促血小板生长素，促进老年人造血尽早恢复。移植过程中感染及脏器功能损伤等并发症是导致移植相关死亡的常见原因。提高护理质量，加强医患宣教，合理饮食，无菌层流病房的全环境保护，心脏、肝脏、肾脏等重要脏器相关指标的及时监测，细致的病情观察，耐心的心理疏导，抗生素等合理药物的早期、积极防治使患者处于相对的稳定状态，生存率大大提高。

为预防AHSCT后复发，我们通过移植时输注适量的造血干细胞，移植后早期应用IL-2、干扰素、环孢素A等生物免疫治疗，显著降低移植后复发率，延长患者生存时间。根据我国具体情况，对高龄AML患者的治疗，AHSCT较放化疗治疗效果好，比异基因HSCT更容易被接受，易于推廣，患者生存率更高，可望成为一种相对优越的常规治疗方法。endprint