心源性恶液质的研究现状

闫思蒙 综述 边瓯 审校

(沈阳军区总医院干一科，辽宁 沈阳 110016)

1 概念

CHF患者会出现不同程度的机体消耗，随着脂肪组织、瘦体组织和骨组织减少到一定程度就出现了恶液质表现，它的出现往往提示预后不良；但是由于心功能不全患者通常由于水肿而影响体重测量，以及身体构成测定相对困难等因素的影响，使得CC的概念不甚明确。为了明确CC的定义，学者们提出了不同的诊断标准，具有代表性的是1997年Anker等提出的具有实用价值的定义：在非蓄意、非水肿情况下，体重比原体重下降>7.5%，并且排除其他造成营养不良的疾病(如肿瘤、感染和甲状腺功能亢进等)，且体重下降>6个月。2003年Anker等通过对左心室功能不全的数据研究，认为6个月内体重比原体重下降6%，对预后的预测更加敏感及特异，因此将CC定义为体重下降6%；但这一定义并未广泛应用于CC的研究，在2006年恶液质共识会议上，CC被定义为在4个月内体重减轻≥5%，或者体重指数<20 kg/m2，同时患者慢性疾病且满足以下至少三个条件：(1)肌肉力量减少；(2)疲劳；(3)厌食；(4)去脂体重指数降低；(5)生化异常如炎症、贫血和低蛋白。需强调的是，与厌食及营养不良相比，提供充足的食物此二者将会解除，而恶液质几乎不可逆转[3]。

2 流行病学及临床预后

有研究显示成年人中心力衰竭的发病率为1%～2%，随年龄的增长，发病率将会升高。在年龄>80岁的人口中为10%[2]。在1997年，第一项针对心功能不全的门诊患者体重丢失的前瞻性研究显示16%的患者存在恶液质，存在明显的体重减轻6～30 kg，并且10个月的死亡率为50%，比某些肿瘤预后更差。对于NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级的患者，CC的年患病率为10%。西方国家中超过50%的CHF患者在其初次诊断后5年内将死亡。 CHF患者(约15%)发生严重的CC综合征，对临床结局有负面影响，并将生存期缩短至18个月[4]。CC的临床表现源自体重减轻和全身炎症过程。体重的陡降，即使无全身炎症反应，对几乎所有器官和系统都可引起有害作用。可引起心功能进一步恶化，呼吸功能异常，胃肠道结构和功能改变，增加细菌易位风险，肌肉和骨量减少，尿浓缩和酸化减少，皮肤愈合缓慢，卧床患者易出现压力性溃疡，贫血和免疫力下降导致感染风险增加[3]。

3 发生机制

CC的发生机制尚未完全阐明，随着越来越多的研究，发现多种机制[2]。

3.1 食物摄入减少

食物摄入减少可与厌食症有关，其机制尚未完全阐明，但在心力衰竭(heart failure,HF)患者中，可能与以下因素有关：(1)食物乏味：HF患者大多低钠饮食，致食物乏味而令患者缺少进食欲望，同时疾病本身引起的情绪低落、内脏淤血，都可影响进食。(2)药物因素：HF的治疗药物可影响食欲，如洋地黄中毒可引起厌食、恶心呕吐；一些血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物特别是卡托普利，可影响味觉，加重厌食；慢性强效的利尿剂使用可加重体内锌储备的流失，引起味觉改变，而钾的流失可使肠道运动减弱。(3)炎性细胞因子作用：如瘦素浓度变化，进而导致厌食。(4)原有食欲调节的紊乱[5]：在HF患者中，存在神经肽活动的失衡，造成饱食中枢(内侧区)的作用胜过摄食中枢(外侧区)。除了厌食，严重的肝肿大造成的早饱感及喘息均可限制食物的摄入。

3.2 胃肠道异常

胃肠道功能异常作为恶液质的起源最近已被高度重视。在HF患者中存在胃肠道结构与功能的改变。在结构上，包括肠壁变厚、肠黏膜水肿、肠壁内胶原含量增加以及毛细血管壁及肠上皮细胞间距离的增加等，这些改变已被证实影响肠上皮细胞的营养使肠道吸收不良[3]。在功能上，如肠道对蛋白质和脂肪的吸收减少。增加的旁肠细胞通透性及肠道细菌定植可使细菌成分如内毒素吸收不充分而造成肠道菌群易位，从而诱导肿瘤坏死因子(TNF)-α以及其他促炎症因子物质的产生。一项针对HF患者的小型研究显示，HF患者中肠动脉血运减少可促进黏膜细菌增长，促进炎症反应及加重胃肠道症状，并且可加重CC使得HF患者的晚期复杂化[6]。

3.3 病理生理学机制

目前对CC病理生理学机制并未完全阐述。在1964年，Pittman等提出细胞缺氧是CC发病的起始因子，导致较低效的中间代谢，因此诱导分解代谢增加，合成代谢减少，即能量需求增加，营养吸收减少，能量摄入减少，代谢改变。目前代谢失衡被认为是由一系列免疫、代谢及神经激素过程所引起，而这些都在HF早期被激活[7]。

国内学者关于城镇化与信息化相关问题的研究更多是集中在国家层面讨论城镇化与信息化协调发展相关问题的研究。在已有研究中主要集中讨论以下3个方面的问题：信息化助推城镇化发展问题，如楚俊国[1]、郑子龙[2]、刘国斌等[3]、于海波等[4]、侯凯誉[5]；城镇化与信息化的互动关系问题，如姜爱林[6]、刘密霞等[7]、刘跃等[8]、熊翔宇等[9]；城镇化与信息化协调发展措施问题，如姜爱林[10]、陈熙隆[11]、季红颖等[12]、严昕等[13]。总之，国内学者在城镇化与信息化协调发展问题方面有了一定的研究基础，但关于区域耦合协调度测度方面还需要开展进一步的理论研究和实证研究。

3.3.1 免疫活动

研究发现CHF中促炎性细胞因子及抗炎性细胞因子均出现变化，循环血中促炎性细胞因子的升高，包括TNF-α、白介素(IL)-1、IL-6等，共同参与了CC的形成过程。

TNF-α升高，被认为是CC中体重减轻的最强预测因子，其可以诱导细胞支架重排，增加内皮细胞细胞壁对水及白蛋白的通透性，并且可激活横纹肌及其他组织中蛋白酶体依赖的蛋白水解，加重消耗过程[8]。IL-1和TNF-α一起抑制心肌细胞β肾上腺素能反应，并直接作用于大脑，抑制食物摄取；可增加瘦素的表达，诱导下丘脑神经肽Y mRNA水平显著下降[1]。IL-6直接回应TNF-α而被释放，其维持需要过量的必需氨基酸而导致身体蛋白质的损失。并可能在骨质疏松症的发展中起重要作用。肌生成抑制素是负调节骨骼肌质量的蛋白质，肌生成抑制素浓度的因子增加(例如TNF、血管紧张素Ⅱ)可导致肌肉损失。该物质被证明在许多但不是全部诱导的动物模型和有CHF的患者中增加[9]。

3.3.2 神经内分泌活动

神经激素活动水平与HF的进展严重程度有关，且影响预后[10]。CC中去甲肾上腺素与肾上腺素与非恶液质患者相比明显升高，其可引起分解代谢升高导致HF患者能量消耗增加。醛固酮及血浆肾素在CC患者中活动水平升高。血管紧张素Ⅱ、醛固酮以及儿茶酚胺已被证明可诱导炎症反应。临床试验已证明ACEI、β肾上腺素受体阻滞剂促进体重增加，阻止CC的进展。

CHF其他相关肽类激素等的改变：(1)生长激素(growth hormone，GH)：是一种与能量调节相关的肽类激素。GH的合成代谢作用通过生长调节素的活动，特别是类胰岛素一号增长因子(IGF-1)，在肌肉生长中起关键作用。GH的水平被证实在CC中升高。有趣的是，IGF-1在充血性HF中降低，特别是那些伴恶液质的患者。GH与IGF-1之间的不一致表明后天形成的GH抵抗是存在的。(2)胃饥饿素：可促进胃动力，主要由胃基底部以及其他胃肠道脏器所产生，如十二指肠、空肠、回肠、结肠，也存在于胰腺、下丘脑的弓状核、肾脏及胎盘等，可刺激GH的分泌，在饥饿及用餐开始时起重要作用，在禁食时升高，反过来引起食物摄入增多及净生成脂肪量增加，引起瘦体重(去脂体重)的显著增加，而体重增加不显著。患有CC的CHF患者与无CC的CHF患者相比血浆胃饥饿素水平升高[11]。(3)神经肽Y：是一种神经递质及神经调节物质，在禁食时被诱导，有刺激进食的作用。该蛋白也有诱导促肾上腺皮质激素释放因子的作用，导致促肾上腺皮质激素及皮质醇的增加，此种蛋白在HF患者中升高。(4)瘦素：一种肽类激素，仅由脂肪细胞分泌，可直接抑制神经肽Y以控制脂肪储存的平衡。增加的瘦素水平导致食物摄入减少及能量消耗增加。研究表明瘦素水平在恶液质患者和非恶液质人群中相似，因而对瘦素促成恶液质的观点出现质疑[12]。(5)脂联素：有研究显示脂联素在CC患者中含量高于非恶液质的HF患者，其可能在心脏重构的发病机制中起关键作用。研究中脂联素和血红蛋白在CC患者中呈反比，循环中脂联素更高是HF患者贫血的原因还是后果，特别是对于CC患者的影响，需进一步的临床和基础研究来阐明[13]。针对以上病理生理学机制，一些生物标志物如胃饥饿素、脂联素、肌肉生长抑制素等可用于评估CC，但目前它们仅呈现潜在的预后价值[14]。

4 肥胖悖论(逆流行病学)[2,15]

肥胖作为心血管疾病的常见危险因素与高死亡率有关,可能也是HF的独立预测因子。然而CHF患者的肥胖与正常体重的人相比，伴随着有利的结果，称为肥胖症悖论。一项荟萃分析显示在HF患者中，超重和肥胖的个体与相对瘦的个体相比因心血管事件及全因死亡减少。肥胖悖论的起源仍还有许多不明确。自从HF被认为是一个分解代谢的状态，肥胖悖论被假设出来，恶液质与更加不良的预后相关，肥胖患者可更好地补偿高代谢储备。肥胖和超重患者可通过免疫及神经激素调节保护患者免于CC。比如脂肪组织可产生可溶性TNF-α受体，被认为具有保护性，可以中和TNF-α的反效应。肥胖患者同时有高动脉压，增加了对心脏保护药物的耐受性。在肥胖和超重患者高水平的循环脂蛋白同样可有助于结合并中和内毒素。尽管肥胖悖论存在于那些低心肺适应的患者，值得注意的是，这种悖论似乎不适用于高适应性的冠心病患者或HF患者。实际上，非肥胖的HF患者具有高的氧容量，有更良好的预后。

5 治疗

目前并无特异性治疗手段，主要包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括营养支持治疗和机体锻炼。药物治疗包括可应用的治疗如利尿剂的使用及仅在试验阶段的治疗方法。

5.1 营养支持治疗

CHF患者大多不能摄取充足的营养，Hughes等[16]研究显示大多数CHF患者不能满足能量及营养素的膳食参考值，超过40%的CHF患者摄入量低于碳水化合物、维生素D、硒、锌、铁、叶酸和核黄素的推荐量，老年患者则更甚[17]。营养治疗目前被认为是预防及治疗CC的重要方法。在无水肿的情况下使患者获得及保持体重在理想范围内，或者根据一些学者的研究，略低于理想体重，以恢复能量储备，比如脂肪组织及更难获得及恢复的瘦体重及骨量，来抵消肌肉萎缩等CC的影响[18]，鼓励临床早期进行营养筛查并实施干预[19]。

5.1.1 热量与蛋白质

在CC中并未特别推荐蛋白质和热量的摄入。有学者认为通过肠内营养途径，每日提供146 kJ/kg的热量，是安全有效的增加瘦体重的方法。亦有学者认为每日热量摄入至少在133 kJ/kg[20]，但也有研究认为热量每日不得超过117 kJ/kg[3]。营养支持需要以小剂量开始并逐渐增加，如果可能需达到并维持在理想体重。不建议给患者提供过多的热量，因其增加胰岛素及儿茶酚胺在血浆中的聚集而增加生理压力并降低肝脏功能。循环中胰岛素水平的增加可导致肾对钠及水的重吸收并加重HF。蛋白质正常的需求量为1.0～1.2 g/(kg·d)，但并未明确CHF患者是否需充足的蛋白供应以改善营养状态[20]，如果由于肾脏疾病或肠道吸收不良产生丢失则需要量增加。

5.1.2 电解质

钠的摄入量需根据心功能分级。中等病情的患者每日3～4 g，严重者每日0.5～2 g。建议对患者进行食物中盐含量摄入量的教育。由于长期以及大剂量使用利尿剂，患者可出现与症状相一致的钾和镁的消耗。钾、磷和镁在细胞内外的转移可产生严重的潜在的临床表现，如心律失常和猝死，需定期监测。

5.1.3 水

目前认为根据疾病的严重程度对水的限制通常是不必要的。如果患者摄入盐很少，他们的口渴感也会相应减少，不必特殊限制摄入量。而对一些强烈的神经内分泌活动的进展性病例，渴觉中枢受到刺激，影响肾脏，造成水钠潴留，则需限制水量。如果同时伴有低钠血症，则需强制限水。盐和糖类的摄入可增加肾的钠水潴留而加重HF，需每日监测患者体重以便个体化调整利尿剂的使用。

5.1.4 维生素及微量元素

虽然有研究显示CHF患者对维生素及微量元素存在摄入缺乏，使氧化应激过程加重，但并未特殊推荐在CHF患者中补充。常规来讲，由于摄入减少以及长期利尿剂的使用可导致水溶性维生素的缺乏，特别要关注维生素B1，它的缺乏可增加心功能不全的严重程度。在一些肠道吸收差的病例中，也有必要提供脂溶性维生素(A、D、E、K)的支持[21]。另一项研究则显示单独补充维生素E反而有害[16]。

特定饮食成分：近年一些小型研究发现某些特定营养成分对CC有益，如补充必需氨基酸可改善大部分伴有肌肉减少症的HF患者的营养及代谢状态。在一项动物实验中发现支链氨基酸的补充，如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸可维持大鼠的体重、骨骼肌含量及心功能[22]，但在HF患者中却无益处[23]。

5.1.5 营养支持管理

口服途径通常有效，自愿的食物摄入可恢复能量及蛋白质的失衡；但仅通过口服途径难以完全提供饮食所需，此时可应用鼻饲途径开始食物的供给，且易于接受。由于肝脏淤血、腹胀、腹水等原因造成摄食不耐受，都需少食多餐。当胃肠道无法应用，或者处于围手术期，静脉途径可被用作肠外营养途径。

5.2 机体锻炼

充足的食物摄入可补偿体重的丢失，增加脂肪量，却改变瘦体组织分布，特别是对于那些肌肉减少患者，而肌肉萎缩已被认为是一种新的HF合并症，甚至呼吸肌的功能有可能受累，将可能导致恶液质加重[24-25]。研究显示，在骨骼肌系统中，运动练习可减少氧化应激压力；减少泛素-蛋白酶体的激活；减少肌生成抑制蛋白及促炎性细胞因子的表达；降低交感神经的活动及外周血管的收缩；恢复肌浆钙处理相关蛋白的表达，阻止萎缩等，所以营养支持治疗需结合机体锻炼。最近的HF指南强烈建议稳定期HF患者进行常规的机体锻炼以阻止或减弱心肌重构及骨骼肌的改变[26]。研究显示有氧运动改善心脏重构及心室功能，增加活动耐量及生存质量[3]。其他的运动形式对HF也有积极作用，比如抗阻练习可改善功能耐量[27]。对于涉及活动的形式、强度、持续时间及频次的运动方案的建立在改善CC的预后中尚需进一步研究。

5.3 药物治疗

5.3.1 神经激素阻断剂

CHF患者持续的肾素-血管紧张素-醛固酮系统及肾上腺素能神经系统的激活直接关系到肌肉萎缩，应用ACEI及β受体阻滞剂对于HF的控制可扭转CC[5]。有证据表明，ACEI类药物可改善内皮功能障碍，还可降低心房钠尿肽、脑钠肽及TNF-α、IL-6在循环中的水平，以及在CHF患者中恢复循环IGF-1的抑制水平；阻断血管紧张素Ⅱ，以减少氧化应激及蛋白质水解，减少能量平衡受损。研究显示大剂量咪达普利可降低IL-6的生物活性。HF是引起恶液质的独立原因，与癌症恶液质引起的心肌萎缩和HF可成为相互促成因素，加剧了患者的消瘦。而近期研究表明，氯沙坦作为肿瘤诱导的心脏损伤的一种可能的治疗药物，或许也有益于CC的治疗[28-29]。β受体阻滞剂可抑制儿茶酚胺诱导的脂肪分解，减少静息能量消耗，并降低胰岛素敏感性，这可减少消耗过程。尽管上述药物可阻止CHF进一步并发CC，但并不能逆转CC。

5.3.2 通过控制水肿及减少肠道菌群易位

研究显示使用强化利尿剂治疗尽可能地减少水肿及减轻淤血，可能改变胃肠道功能，减少肠道菌群定植[30]。CC患者中右心功能不全和胆汁淤积性肝功能障碍更加明显，对其检测可能是鉴别CC风险的有用工具，干预内脏充血，如加强利尿治疗将可能减少CC的发生和发展[31]。尽管实验性研究已证实应用抗生素治疗可使肠道菌群易位减少，尚不确定肠道微生物群落的调整可对全身炎性过程的控制是否安全有效，所以这种方法尚未开展应用。

5.3.3 食欲刺激剂

比如甲地孕酮、甲羟孕酮，已被用于其他疾病相关的恶液质；但由于结果有争议，尚未证明在CC中的作用。

5.3.4 免疫调节制剂

在过去的十年中，各种研究评估了免疫调节制剂对全身及心血管的作用。直接的TNF拮抗剂：依那西普和英夫利昔，两项研究均因缺乏临床获益而终止。这一结果使那些认为通过调节炎性活动可提高HF患者生存率假设的支持者失望。未来的设想包括他汀类、甲氨喋呤、N-乙酰半胱氨酸、免疫球蛋白及各种免疫调节物质(T细胞活动抑制物、趋化因子拮抗剂、IL-10、IL-1受体拮抗剂)，目前正在被试验研究[3]。

非特异性免疫调节剂治疗可能对CC有益。比如来源于鱼油的Ω-3脂肪酸，被证实可减少健康志愿者及HF患者体内的TNF-α和IL-1。

5.3.5 针对细胞因子的治疗

磷酸二酯酶抑制剂，如己酮可可碱可通过抑制基因转录而降低体内TNF-α水平，但是否己酮可可碱通过阻断TNF-α或通过替代过程在HF患者中有益仍存在争议。

5.3.6 其他

研究显示对于HF老年患者睾酮的补充可能对于功能储备、肌肉力量及糖代谢有益处，另一项小型研究发现合成代谢类固醇、羟甲纤维素，可导致心脏结构和功能的明显改善，但对体重无影响[2]。

他汀类药物：研究显示其在体内或体外HF模型中可下调TNF-α的产生及其他影响CC的细胞因子。

其他药物如生长激素、肌肉生长抑制素抑制剂和拮抗剂、泛素-蛋白酶体途径抑制剂、脂多糖生物活性抑制剂等均处于研究阶段，目的是保存肌肉质量[9]。

6 展望

CC的出现提示预后不良，而目前无特异性治疗方法。根据其病理生理机制而研究的治疗方法尚无法有效应用于临床，营养支持治疗仍成为治疗热点。未来对营养支持治疗的研究将针对寻找最优化的热量及蛋白质供应，维生素、微量营养素的补充等；通过对胃肠道结构及功能进行调节，或可阻止瀑布样炎症反应的启动，以阻断或延缓CC的发生。

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