幽门螺旋杆菌感染与心血管疾病关系研究进展

王馨 综述 徐俊波,2 胡咏梅,2 刘剑雄,2 审校

(1.遵义医学院研究生院,贵州 遵义 563000；2.遵义医学院附属成都市第二人民医院心内科,四川 成都 610017)

幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)在全球范围内的自然人群感染率超过50%，且各地区差别较大，经济越落后、文化水平越低的地区感染率越高。另外，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是影响人类身体健康甚至导致死亡的一大类疾病。Hp感染与CVD的关系近年来也逐渐被发现和重视，但其与CVD的具体致病机制及发展过程仍不十分明确。因此，明确两者的具体关系及相关机制能对疾病的预防及治疗具有重要的指导意义。

1 幽门螺旋杆菌概述

Hp是一种单极、多鞭毛、末端钝圆的微需氧细菌，属于革兰阴性杆菌，在胃黏膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形，体长约4.0 μm，宽0.6～1.2 μm，1983年首次被Marshall和Warren从胃黏膜活检组织中成功分离，从而彻底改变了人类对多种消化系统和非消化系统疾病的认识。当前世界上超过50%的人口被Hp感染，其中发达国家的感染率为20%～50%，而发展中国家的感染率超过70%，随着中国经济水平和生活水平的不断提高，虽然近年来Hp的感染率有下降趋势，但这依然是不容忽视的公共卫生问题。目前Hp感染与消化道疾病的关系已基本明确，其与消化道外疾病尤其是CVD的关系也逐渐被关注。

2 Hp感染与CVD的关系

2.1 高血压

高血压是最常见的慢性病之一，也是心脑血管疾病最主要的危险因素之一，可伴有心、脑、肾等多器官的功能或器质性损害，严重危害人类健康。近年来，有大量关于血压与Hp感染关系的研究报道。来自捷克[1]的22个中心、1 818例受试者通过C13呼气试验分为Hp阳性组和Hp阴性组。结果显示，对于年龄>18岁的成年人来说，Hp阳性组的体重(P=0.004)、身高(P=0.02)、体重指数(P<0.001)、收缩压(P=0.001)、舒张压(P=0.009)均明显升高，而对于年龄≤17岁的儿童和青少年来说，两组之间无明显差异。同时研究结果还发现在成年人中，Hp阳性者[平均年龄(57±17)岁]与Hp阴性者[平均年龄(48±20)岁]的年龄有着明显的差异(P<0.001)。这说明年龄越大，感染Hp的概率也越大，且Hp感染对成年人的血压影响更明显。某些研究者[2]对高血压合并Hp感染的患者进行根除Hp治疗来观察血压的控制情况。Nasrat等[3]对99例予以药物治疗的原发性高血压中年男性患者(Hp均为阳性)进行根除Hp治疗后，结果有90例(90.9%)患者在停用降压药后能恢复到正常血压值。高血压与Hp之间的这种联系可能归因于Hp侵入的主要部位的血管活性物质释放后导致细胞因子级联的激活。所以，对于原发性高血压合并Hp感染的患者，可以试探性地利用根除Hp的治疗方法来控制血压。而Lu等[4]的一项纳入396例高血压患者的前瞻性研究对Hp感染与血压的关系提出了异议。这可能跟纳入的受试者数量、遗传因素、地域差异有一定的关系，所以仍需多中心大量的临床研究来证实。

2.2 心房颤动

心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常之一。心室率(律)紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤患者的主要病理生理特点，易产生心功能不全和血栓栓塞等严重并发症，严重影响患者的生活质量。一项关于中国房颤患者Hp感染的研究[5]将年龄和性别相匹配的285例住院患者和300例来自健康筛查中心的房颤患者分为短期房颤(不到1年)和长期房颤(超过1年)两组。所有患者均进行C13尿素呼气试验、超敏C反应蛋白和左房直径的检测。结果通过逻辑回归分析得出，长期房颤组比短期房颤组、对照组的Hp值明显升高，且Hp≥4‰可作为长期房颤的一个独立预测因子。另外，Yan等[6]的荟萃分析表明，在亚洲和非洲地区，Hp应被认为是房颤的危险因素之一，这可能与特发性节律障碍有关。在亚洲和非洲，根除Hp应被考虑作为对某些难治性房颤病例(至少1种Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗无效或不耐受的症状性房颤患者)的一种适当的治疗方案。

2.3 冠心病

冠心病(coronary heart disease,CHD)是指冠状动脉发生粥样硬化病变造成心肌缺血、缺氧甚至坏死的疾病。CHD的一重大危险因素为血脂异常。Kim等[7]对37 263例健康的受试者进行了体检，在经多元线性回归分析后得出，Hp感染与较高的总胆固醇水平(P<0.001)、更高的低密度脂蛋白水平(LDL)(P<0.001)、更低的高密度脂蛋白水平(HDL)(P<0.001)以及更高的舒张压(P=0.001)有关。还有研究结果显示，CagA(+)Hp感染者与CagA(-)Hp感染者、未感染Hp者相比，总胆固醇、LDL、脂蛋白B、血清超敏C反应蛋白、氧化低密度脂蛋白的水平以及冠状动脉粥样硬化的严重程度均显著升高(P<0.05)。同时，Nam等[8]的研究也得出类似的结果，且成功根除Hp可减少低HDL和高LDL的风险，但并未减少CVD的风险。Kanbay等[9]发现在根除Hp后可能会增加HDL水平同时降低C反应蛋白水平。同时Liu等[10]为了探讨Hp感染在高血压和2型糖尿病患者动脉粥样硬化的情况，对228例患者做了C14呼气试验。结果发现Hp感染阳性组的颈-桡动脉脉搏波速度和颈动脉内-中膜厚度显著增加。Arias等[11]的研究认为CagA(+)Hp感染在稳定的无症状的颈动脉粥样硬化中是普遍存在的，但同时发现，与CagA(+)Hp感染以及无Hp感染的斑块相比，CagA(-)Hp感染斑块的颈动脉内-中膜厚度更大。还有一些研究[12-13]也提出了Hp与X综合征的相关性，结果[14]发现CagA(+)Hp感染者的超敏C反应蛋白显著大于CagA(-)Hp感染者，提出可能是CagA(+)Hp诱发心脏持续的系统性炎症反应导致的。另外还有一些研究结果表明Hp感染可能与急性冠脉综合征[15-16]以及心肌梗死[17]都有关联。尽管有研究[18]证实Hp感染与CHD具有明显的联系，但仍有反对的研究结果[19]。Sun等[20]通过对1992年1月—2014年4月发表的关于Hp感染与CHD的文章进行荟萃分析，结果显示Hp感染会增加CHD事件的风险(尤其是在患者的早年生活中)，但这种联系在长期的观察中可能会减弱或被其他CHD的危险因素所掩盖。总体来说，Hp与CHD的因果关系模棱两可[21]。由于众多混杂因素的存在，想要得到一个明确的Hp在CHD中的因果作用将会十分困难，而且也无确凿的证据显示根除Hp后对CHD的作用结果[22]；因此期待以后的大规模多中心随机试验研究对两者的关系进行验证，并且对大规模人群中Hp根除后再进行追踪确定CHD的风险。

2.4 脑卒中

脑卒中是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。目前有研究[23-24]表明Hp感染会增加卒中风险，特别是与非栓塞性动脉粥样硬化性卒中具有显著关系，提出抗Hp治疗可能会对动脉粥样硬化性卒中的预防有好处。Xu等[25]的研究表明，脑卒中组的Hp感染率和超敏C反应蛋白的水平明显高于非脑卒中组，这表明Hp感染、炎症介质的升高可能是缺血性脑卒中的主要危险因素之一。Pan[26]为了探讨抗Hp对急性脑梗死患者的炎症介质和预后的影响，把尿素酶试验阳性的急性脑梗死患者随机分为治疗组(常规治疗+抗Hp治疗)和对照组(常规治疗)。与治疗前相比，治疗组中的C反应蛋白、三酰甘油和血浆纤维蛋白原显著减少，并且6个月和1年的脑梗死发生率明显低于对照组。最后得出Hp感染可能是脑梗死的危险因素，积极抗Hp治疗可显著提高脑梗死的疗效，降低短期的再入院率。另外，来自中国西安交通大学第二附属医院[27]的一个从Hp感染对急性脑梗死患者的血小板活化和凝固功能的影响方面进行研究。发现急性脑梗死患者与健康个体相比，其Hp-IgG、Hp-CagA更高。在Hp抗体阳性的患者中，其CD62P(一种主要位于血小板、血管内皮细胞膜上的糖蛋白)的阳性率更高，活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间更低，纤维蛋白原更高。结论指出，Hp感染可激活血小板并影响凝血功能从而导致脑梗死的发展。尽管大多数的研究结果[23-27]支持Hp感染与脑卒中的相关性及抗Hp治疗后的有效性，仍能听到来自某些研究者[28-29]的质疑声。回顾上述各个研究，其中检测Hp感染的方法、脑卒中的类型、纳入人员的平均年龄、地区分布不一致等因素，都有可能影响最终的研究结果。因此，未来的研究可在纠正上述影响因素后的基础上进行。

2.5 主动脉夹层

主动脉夹层指血液通过主动脉内膜裂口，进入主动脉壁并造成正常动脉壁的分离，内膜局部撕裂，逐步剥离、扩展，在动脉内形成真、假两腔。Mannacio等[30]通过对100例患者急性主动脉夹层患者的升主动脉进行解剖取样，发现毒性更强的Ⅰ型菌株Hp感染和急性主动脉夹层之间可能存在某种关系，而这一潜在机制还有待更多的研究和论证来阐明。

3 发生的可能机制

3.1 物质的吸收障碍

Hp感染的人群对维生素B6、维生素B12、四氢叶酸的吸收不良，造成甲基从同型半胱氨酸向甲硫氨酸转移困难，导致甲基化衰竭，进而导致同型半胱氨酸水平升高，可使血管内皮细胞的支撑结构受到直接作用而导致损伤破坏，伴随细胞凋亡，同时血浆高同型半胱氨酸水平的环境将破坏体内凝血与纤溶间的平衡关系，改变凝血系统，导致血小板聚集和血液凝固性增高，继而发生动脉粥样硬化，增加CHD、脑卒中以及其他CVD发生的风险。

3.2 免疫应答反应

CagA(+)的Hp，其CagA抗原可能与动脉粥样硬化斑块的蛋白存在抗原相似性，Hp入侵人体后，机体内的抗CagA抗体可与细菌中的CagA抗原及大、中动脉管壁发生免疫反应，可引起斑块的不稳定甚至脱落进入血液循环，最终导致卒中或心肌梗死等疾病。同时，Hp感染能使机体释放热休克蛋白[31]，后者作为交叉抗原引发自身免疫反应，这种抗原抗体免疫复合物可沉积于受损的内皮细胞，进一步激活补体，诱导内皮细胞和巨噬细胞等产生细胞因子及黏附因子，使动脉粥样硬化进展。另外也有一些观点认为人类感染Hp后，体内产生H+/K+-ATP酶的自身抗体，该抗体很可能亦是Na+/K+-ATP酶的抗体，从而使心房细胞泵受到损伤，离子内环境平衡丧失，导致延迟后除极触发房颤。

3.3 炎症反应

Hp感染可引起急性时相反应，释放促炎因子白介素-1、白介素-6[32]、白介素-18、肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白[5,9,25-26]、纤维蛋白原[26-27]，从而引起机体的持续低度炎性反应[14]，容易使细胞内Ca2+浓度大幅度升高，从而导致心肌收缩，使血管释放活性物质，可造成严重的内皮功能异常，促进血液凝固，直接或间接地促进动脉壁的炎症过程，加速动脉粥样硬化进程。同时，这些炎性因子还能引起心房肌细胞凋亡、心房间质纤维化，从而导致心房组织重构，易诱发房颤。

3.4 脂代谢的影响

Hp感染引起总胆固醇、LDL、氧化低密度脂蛋白和载脂蛋白B增加[7-8,33]，且在CagA(+)的Hp感染者差异更显著[33]。另有研究[34]发现Hp感染的患者HDL(能对心血管起保护作用)的表达水平下降，从而影响血脂代谢水平参与动脉粥样硬化斑块的发生发展，导致CVD风险性增加。

4 争议

目前国内外大多数研究表明Hp感染与CVD有着明显的关系，且为CVD的重要危险因素之一。虽然有研究[2-3]指出，在根治Hp后，原发性高血压患者停用降压药后能恢复到正常血压值。在亚洲和非洲的某些药物难治性的房颤患者中[6]，可将根治Hp作为一种适当的治疗方案。在脑卒中患者中[26]，根治Hp可显著提高脑梗死的疗效，降低短期的再入院率。目前并无确凿的证据显示根除Hp后对CHD以及主动脉夹层的作用结果；但也有一部分研究显示Hp感染与高血压[4]、CHD[19]、脑卒中[28-29]等疾病的关系并不大。产生这一矛盾现象的原因有很多，如样本的选择，是否为多中心病例对照研究，应用不同敏感性、特异性的检测方法，另外一个最重要的原因是Hp基因、等位基因的多样性。不同地区Hp亚型的分布不同，且感染率大不相同。所以，关于两者关系的研究得出的结果并不一致。

5 展望

综上所述，仍需更多、更深入的大样本量随机双盲对照研究及大规模有对照的前瞻性研究，从而进一步为Hp感染与CVD的关系提供理论基础和临床依据。这不仅为CVD的治疗和预防提供新方向和新方法，而且还能减缓CVD带来的公共健康负担。

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