银屑病与冠状动脉粥样硬化

张然 黄宝涛 综述 李薇 审校

(1.四川大学华西医院皮肤性病科,四川 成都 610041；2.四川大学华西医院心脏内科，四川 成都 610041)

银屑病是一种皮肤的慢性炎症性疾病，全球范围内约有1亿2 500万银屑病患者。世界各地的银屑病患病率差异显著，比如美国为0.91%，而挪威则高达8.5%[1]。在造成皮肤病变的同时，银屑病加剧全身系统炎症反应，与心血管疾病和代谢性疾病密切相关[2]。现对银屑病与冠状动脉粥样硬化关系的研究进展做一综述。

1 银屑病与冠心病事件发生的关系

一项纳入了13项相对高质量研究的meta分析结果显示，银屑病患者心肌梗死的风险较非银屑病人群增高20%～70%(轻度银屑病：HR=1.20,95%CI1.06～1.35；重度：HR=1.70,95%CI1.18～2.43)，此外，重度银屑病患者心血管死亡风险增高37%[3]。另一项纳入11篇观察性研究，共32 973例银屑病关节炎患者的meta结果显示，银屑病关节炎患者心血管事件的发生风险，较无银屑病及风湿病的普通人群增高55%，其中心肌梗死的风险增高57%[4]。鉴于银屑病患者与普通人群相比较高的冠心病事件发生风险，早期识别银屑病患者的亚临床冠状动脉粥样硬化病变，并对高危患者进行早期优化管理显得尤为重要。然而，由于银屑病患者可能会在一生中更早的年龄阶段发生心血管疾病事件，且传统的心血管风险预测模型并没有考虑到银屑病炎症疾病本身对未来事件的影响，因此，包括Framingham风险评分在内的传统风险预测模型往往会低估银屑病患者的亚临床动脉粥样硬化病变，并不适用于评估银屑病患者的未来冠心病风险[5-7]。

2 银屑病患者亚临床冠状动脉粥样硬化病变的表现

心血管影像学技术从解剖学和功能学等多个角度呈现了银屑病患者亚临床冠状动脉粥样硬化病变的表现。

既往已有多项横断面研究显示了银屑病患者存在亚临床的冠状动脉粥样硬化病变[8-11]。部分研究在匹配了年龄、性别以及其他心血管危险因素后发现，无已知心血管疾病或关节受累的银屑病患者冠状动脉钙化的患病率以及平均Agatston钙化积分高于对照[9]。同时，研究发现，银屑病患者冠状动脉粥样硬化病变存在种族差异，中国银屑病患者的冠状动脉粥样硬化风险显著高于西方国家患者，这可能与中国心血管危险因素流行病率相对较低，银屑病作为独立的危险因素对动脉粥样硬化的发生发展的影响显得更大一些有关[9-10]；与之相反，西方国家患者中，银屑病对动脉粥样硬化发生的影响很大程度上被传统心血管危险因素的作用削弱了。

Bissonnette等[12]从总的冠状动脉粥样硬化负荷的角度对银屑病患者(平均PASI评分 11.4)亚临床心血管损害进行了评估。研究将冠状动脉分为16节段，每个节段按病变严重程度分为无狭窄、非阻塞性病变(狭窄<50%)以及阻塞性病变(狭窄≥50%)并赋分，16节段赋值的总和用以表明冠状动脉疾病的总负荷。结果发现，银屑病患者总的冠状动脉粥样硬化负荷显著高于对照，且前者的混合斑块的患病率及累及节段也显著高于对照。然而，部分研究则认为银屑病并非冠状动脉粥样硬化的独立决定因素。例如Staniak 等[13]的研究表明，尽管重度银屑病与严重的冠状动脉钙化密切相关；但是这种关系主要通过传统危险因素介导，因为在校正Framingham危险评分后，这种关系明显减弱了。

银屑病患者发生心血管事件的风险如果独立于传统心血管危险因素，与传统定义为“心血管高危”人群相比，携带的心血管风险有多大呢？ Lerman等的研究使用冠状动脉CT比较了银屑病患者同与之基线相匹配，但年龄较之平均大10岁的高脂血症患者的冠状动脉斑块负荷，后者是符合美国国家胆固醇教育计划ATPⅢ指南规定的他汀类药物治疗适宜人群。纳入银屑病患者的皮损分层为中到重度(PASI评分中位值5.7)，Framingham评分以及动脉硬化性心血管疾病10年风险评分显著低于高脂血症患者，与后者相比，银屑病患者总斑块负荷与之相当，但具有更高的非钙化斑块负荷以及较低的Agatston评分。PASI评分以及银屑病病程都与非钙化斑块有着密切关系。更为重要的是，银屑病患者高危斑块(正性重构、点状钙化等)的患病率及平均数量同高脂血症患者相当；此外，银屑病患者与高危斑块的关系独立与动脉硬化性心血管疾病10年风险、低密度脂蛋白、体重指数、血糖以及他汀类药物治疗，与之相对应的是，体重指数可能参与介导了高脂血症与高危斑块的关系[14]，这项研究再次证实了银屑病同冠状动脉病变独立的相关性，并显示了其早期冠状动脉病变不亚于、甚至高于传统分层更高危的人群，提示了银屑病是一个被传统心血管风险预测模型忽略的重要危险因素。Mansouri等[15]比较了中重度银屑病患者与2型糖尿病患者的冠状动脉钙化情况。纳入的银屑病患者平均年龄51岁，中位病程11年，他们的疾病活动度总体控制较好(平均PASI评分只有1.2)。校正了年龄、性别、传统心血管危险因素以及药物使用后，银屑病患者与总Agatston评分的关系同2型糖尿病患者与后者的关系类似；银屑病与存在冠状动脉钙化独立相关，相反，校正了体重指数后，2型糖尿病与存在钙化的关系不复存在。进一步校正系统治疗或生物治疗等因素后，银屑病与钙化的关系更为明显，表明银屑病的系统或生物治疗可能与降低的钙化风险有关。

除了冠状动脉明显的斑块或钙化，银屑病患者的冠状动脉微循环也会出现功能障碍。Osto等[16]的研究纳入了56例无心血管疾病临床表现的重度银屑病患者(平均年龄37岁，男性75%)及56例年龄及性别相匹配的对照，使用经胸超声心动图分析了静息及腺苷注射后左前降支的冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)情况，结果发现，银屑病患者的CFR低于对照[(3.2±0.9)vs (3.7±0.7),P=0.02]，且出现异常CFR(定义为CFR≤2.5)的比例更高(22% vs 0%)。研究还发现，银屑病的严重程度与CFR相关，CFR异常的银屑病患者PASI评分较CFR正常的患者高[(11±6)vs (7±3)，P=0.006)]，校正年龄、性别及Framingham危险评分等混杂因素后，PASI与CFR异常独立相关。另一项研究则发现，校正冠状动脉粥样硬化的危险因素后，银屑病患者(平均年龄51岁，男性63%，平均PASI 11.5)的CRF甚至与射血分数保留的冠心病(造影证实)患者相似，推断银屑病患者与冠心病患者类似的炎症及氧化应激背景决定了其冠状动脉微循环病变[17]。

近来一些新的影像学技术也开始用于评估银屑病患者动脉粥样硬化。处于活跃状态的动脉粥样硬化斑块中的浸润细胞、特别是巨噬细胞能够摄取[18F]氟代脱氧葡萄糖，通过检测其摄取比例，可以一定程度上反映血管炎症状况，这些研究使用正电子发射计算机断层显像(PET)-CT观察到，即使是轻度银屑病患者，其血管炎症也处于活跃状态，而系统治疗能够降低银屑病患者血管炎症反应[18-19]。银屑病治疗后PASI评分的降低与血管炎症缓解密切相关[20]，然而，不足的是，PET-CT的空间分辨率仍然较低，而PET-MRI或许可以提高对病变定位诊断的准确性[21]。

3 银屑病患者发生动脉粥样硬化的机制

银屑病是一种慢性系统炎症性疾病，以Th1和Th17细胞极化为特征，伴随γ干扰素、白介素(IL)-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及IL-17的过度表达，这些促炎细胞因子在促进皮肤血管新生以及角质细胞增殖的同时，通过促进胰岛素抵抗、代谢异常以及内皮功能紊乱的进程等途径增加动脉粥样硬化斑块形成和进展的概率[22]。

一些共同的免疫因素同时参与了银屑病与动脉粥样硬化的发生发展。在银屑病的疾病状态下，免疫细胞在受到各种刺激后会过度地产生诸如α干扰素、γ干扰素、IL-1β、IL-6以及TNF-α等细胞因子，促使髓样树突状细胞提呈抗原并分泌额外的细胞因子，进而促进Th1和Th17细胞的分化。T细胞通过分泌IL-17A等因子激活角质细胞，与此同时，上述的多种促炎因子通过细胞介导的免疫反应参与动脉粥样硬化的发生[23]。

肥胖与银屑病通过一系列的炎症和代谢因素相互作用，激活的白色脂肪组织促进IL、TNF-α以及IL-18等促炎细胞因子的合成，而抑制IL-10等具有调节作用的细胞因子的合成。促炎因子刺激脂肪细胞合成诸如P物质、神经生长因子等神经肽，而这些神经肽在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用；在多种促炎因子的影响下，胰岛素抵抗使动脉内皮功能出现紊乱，从而启动动脉粥样硬化进程。包括瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素在内的脂肪细胞因子与肥胖、胰岛素抵抗、炎症以及冠心病有关。其中瘦素、抵抗素、内脂素与炎症活跃、胰岛素抵抗等呈正相关，而脂联素与后者呈负相关。瘦素不仅增强巨噬细胞活性，而且上调TNF-α及IL-6，这些脂肪细胞因子可能参与了银屑病与动脉粥样硬化共同的病理机制[23-25]。

此外，胆固醇外流能力的降低、高水平的骨调素、高同型半胱氨酸血症以及凝血功能紊乱可能是银屑病与动脉粥样硬化发生的共同致病基础[26-27]。

4 银屑病的系统治疗与冠状动脉粥样硬化病变的进展

鉴于银屑病患者发生冠心病事件的风险独立于传统心血管危险因素之外，经典的心血管疾病预防或治疗方案可能不足以延缓或抑制银屑病患者的冠状动脉粥样硬化疾病进展。另一方面，由于炎症被认为是银屑病与冠状动脉病变的“共同土壤”，用于银屑病系统治疗的新型生物制剂能否一石二鸟，在缓解银屑病皮肤病变的同时对冠状动脉病变有益呢？

Gkalpakiotis等[28]观察了TNF-α拮抗剂阿达木单抗治疗对中重度银屑病患者心血管生物标记的影响。结果发现，银屑病患者的高敏C反应蛋白、氧化型低密度脂蛋白/β2GPI复合体、E-selectin以及IL-22显著高于健康对照；给予银屑病患者阿达木单抗治疗3个月后，E-selectin和IL-22均明显下降(P<0.001)。但是，TNF-α拮抗剂对血管功能异常的作用存在争议。一项研究发现，6个月的阿达木单抗的治疗可以改善中重度银屑病患者的血管内皮功能及动脉弹性[29]；而另一项研究则显示，12周的依那西普治疗对相对年轻的轻度银屑病患者的内皮功能及血管僵硬度并无显著影响[30]，银屑病的严重程度可能是治疗后患者血管反应存在差异的原因。

Piaserico等[31]观察了TNF-α抑制剂对银屑病患者冠状动脉微循环功能异常的影响，研究纳入37例无心血管疾病的银屑病患者(平均年龄37.7岁，84%为男性，PASI评分15.5)，经过6个月的TNF-α抑制剂(包括22例依那西普、8例阿达木单抗、7例英夫利昔单抗)治疗后，冠状动脉微循环功能受损的患者CFR显著改善，且与高敏C反应蛋白及TNF-α的降低明显相关。

以上诸多研究表明，生物制剂或能有效地改善银屑病患者已经存在的冠状动脉血管功能异常，那么，生物制剂能否抑制银屑病患者冠状动脉病变的自然进展呢？Hjuler等[32]使用冠状动脉CT观察了生物制剂(包括阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、优特克单抗)对无心血管疾病症状的中重度银屑病患者冠状动脉病变进展的影响。研究纳入了28例患者(PASI评分15.4)及28例对照(具有相似疾病严重度适合系统治疗，但因个人原因拒绝系统治疗的患者，PASI评分12.4)。13个月后的随访结果显示，接受生物治疗的干预组的冠状动脉钙化积分没有进展，而对照组的钙化积分出现了进展(两组相比P=0.02)；两组管腔狭窄的节段数都没有显著增加，然而，虽然干预组中病变节段的管腔狭窄严重程度没有明显变化，但对照组的狭窄程度显著增加了；此外，干预组的血管容积指数在基线到随访时无明显改变，而对照组则出现了无统计学意义的进展。研究的另一重要发现是，随访时干预组和对照组包括低密度脂蛋白在内的血脂水平都无显著变化，但干预组中C反应蛋白显著降低了，与对照组相比差异显著。该研究再一次表明，启动生物治疗可能减缓了中重度银屑病患者冠状动脉粥样硬化病变的进展速度，该作用独立于血脂等传统心血管危险因素之外。

既然生物制剂可能改善银屑病患者冠状动脉血管功能，延缓病变进展，那么生物制剂能否改善银屑病患者的临床预后呢？一项新近发表的meta分析纳入38项随机对照研究，共18 024例斑块型银屑病患者，平均病程11.9～21.5年，平均PASI评分11.5～30.3，治疗中位时间12周。结果显示，无论是各种生物制剂的总和，还是TNF-α抑制剂、IL-17A拮抗剂、抑或是优特克单抗，都不能降低主要不良心血管事件(包括心肌梗死、脑血管意外及心源性死亡)的发生风险；高剂量的优特克单抗、苏金单抗与其低剂量的治疗相比也不能降低事件的发生风险[33]。该研究的重大缺陷是纳入的试验样本量较小，治疗时间太短，且所有研究的主要目的均是评估药物治疗的有效性，因此对心血管事件终点评估的把握度不够。一项来自丹麦的全国范围内的观察性研究结果显示，经过最长达5年的随访，TNF-α抑制剂与银屑病患者心血管复合终点事件的风险减少有关，而IL-12/23抑制剂则与风险降低无关；遗憾的是，文章选择诸如局部治疗、光疗等非系统治疗的银屑病患者作为对照，研究对象基线特征的巨大差异本身就可能对结果造成偏倚[34]。

除了生物制剂的抗炎作用，是否还存在抑制银屑病患者冠状动脉病变进展或减少心血管事件发生的治疗靶点？答案是肯定的，一项研究随访了50例银屑病患者，观察1年的时间里皮损严重程度与冠状动脉病变进展的关系。研究发现，PASI评分改善与总斑块负荷及非钙化斑块改善相关，这种关系独立于传统心血管危险因素及系统治疗之外；反之，PASI评分的增加与非钙化斑块的增加有关。尽管银屑病严重度的改善伴随着多种炎性标记如TNF-α、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1的降低，多因素分析显示，校正这些因素后并不影响银屑病改善与斑块负荷降低的关系，表明可能存在其他因素介导了这种关系[14]，遗憾的是，研究仅提示了额外靶点存在的可能性，并没有进一步探索这些潜在的介导因素。

5 未来展望

尽管近年来已有大量研究从不同角度阐释了银屑病与冠状动脉粥样硬化的关系，但仍存在诸多疑问亟待解决。由于观察性研究本身的局限性，诸多研究在解释银屑病与冠心病的独立相关性时无法全面校正所有潜在的混杂因素，因此，银屑病在传统心血管危险因素以外增加了多大程度的冠心病发生风险、其发生机制又是如何尚不清楚。现有的影像学评估亚临床冠状动脉粥样硬化的研究样本量普遍较小，对照的选择偏“健康”，不能对银屑病患者按疾病严重度或病程进一步分层分析，且缺乏纵向随访观察，对于银屑病患者冠状动脉粥样硬化进展的自然病程缺乏研究。治疗方面，现有的研究没有考虑传统心血管疾病二级预防用药(如他汀类药物)与银屑病系统治疗的相互作用或叠加效应，缺乏生物制剂对亚临床冠状动脉粥样硬化病变进展的头对头比较，另外，没有研究专门针对心血管临床终点进行设计。可见，未来在了解银屑病与冠状动脉粥样硬化关系方面，还有许多领域亟待开拓，这也是改善银屑病患者心血管预后所需要的。

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