呼出气丙酮在心力衰竭中的研究进展

杨静 何智余 杨波 王晶 综述 姚亚丽 审校

(兰州大学第一临床医院，甘肃 兰州 730000)

心力衰竭(heart failure,HF)是指心脏结构或功能异常所致的临床综合征。HF主要根据患者病史、临床表现、体征及辅助检查阳性结果来诊断，但大多数HF患者早期缺乏典型症状和体征，不易诊断。HF患者的预后较差,10年生存率为26.7%[1]。文献报道HF患者死亡率与大肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤相当[2]。生物标志物检测在HF的早期诊断及预后评估中发挥着重要作用。目前临床常用的标志物如脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、N末端脑钠肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)是反映心室功能障碍的敏感指标，现已被推荐为HF诊断和预后判断的可靠血浆标志物[3-4]；但其检测值受年龄、肾功能等多个因素影响，存在一定的局限性，且在采集血液标本过程中增加患者疼痛，易发生血肿、神经损伤等不良反应。因此，选择一种非侵入性的敏感可靠检测指标，对HF的诊断、危险分层、改善预后具有十分重要的意义。本文将从呼出气丙酮(exhaled breath acetone,EBA)的产生、检测技术及在HF中的临床意义做一综述。

1 EBA的产生

机体能量代谢主要包括以下三个方面：(1)糖类、脂肪、蛋白质三大营养物质的分解及其相应产物的摄取和利用；(2)氧化磷酸化，包括代谢物链接的磷酸化和呼吸链链接的磷酸化，即ATP生成的两种方式；(3)组织对ATP的转运和利用。其中脂肪被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸，脂肪酸在肝脏线粒体内经多次β-氧化分解产生大量乙酰辅酶A，肝脏中有活性很强的酶，乙酰辅酶A经一系列缩合反应形成酮体(即乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮三种形式)。肝脏具有较强的合成酮体的酶系，但却缺乏利用酮体的酶系。乙酰乙酸、β-羟丁酸代谢活跃，生成后快速被其他组织利用，而丙酮由于含量极少且代谢较复杂，在人体代谢中不占重要地位，大部分丙酮异生成糖，但某些生理情况(饥饿、禁食)或病理情况下(如糖尿病)，血中酮体显著升高，易挥发的丙酮经肺排出，在呼出气中容易准确测量。Anderson等[5]通过光谱仪测量呼出的内源性丙酮浓度，以评估肺中的丙酮交换，结果证实大多数丙酮交换发生在肺气道中，而非肺泡内。

呼出气是数千个分子组成的混合成分，但其中很多有生化特性的物质可以通过多质谱分析仪、气象色谱分析仪等识别出[6-7]。有研究发现，呼出气中的物质，如乙醇、丙酮、NO、丁醇、CO2等可能是一些常见疾病的标志物，例如糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暂停综合征等[8-11]。EBA是用于肺部疾病、糖尿病等代谢异常疾病的主要检测手段，其在HF患者中的研究相对较少。

2 EBA与HF

有证据证实，心肌能量代谢异常是HF的重要发病机制之一，HF的发生进一步加重能量代谢的异常，形成恶性循环[12]。心肌利用的主要能源物质有糖、乳酸盐、丙酮酸盐、氨基酸、酮体等，一般情况下，脂肪酸是最主要的能源物质，约占70%，糖和其他碳水化合物如乳酸盐作为潜在的能源物质。HF发生时，全身新陈代谢改变导致体内血酮体水平明显升高。丙酮是酮体的一种存在形式，易挥发，容易在呼出气中检测到[13]。一些研究表明，EBA浓度与血、尿酮体浓度密切相关，其可以反映体内血、尿酮体的水平，可作为一种新型的生物标志物用于HF的诊断[14-15]；但HF患者EBA升高的机制尚不明确，多考虑与以下机制有关：HF患者交感神经兴奋性增强，血浆中儿茶酚胺水平升高，去甲肾上腺素浓度升高，促进脂肪分解，使体循环中游离脂肪酸的浓度增加，高浓度血浆游离脂肪酸促进肝脏对其摄取，有利于酮体生成，因此酮体在血液中积聚，当机体缺氧，葡萄糖有氧氧化发生障碍时，酮体替代葡萄糖作为心肌、脑、骨骼肌等组织的主要能源物质[12,16-18]，而具有挥发性的丙酮可以在呼出气体中检测出。

3 EBA的检测技术

目前，应用较广泛的丙酮检测技术有：气相色谱分析、质谱分析及气相质谱-色谱联用仪等。尽管以上检测方式具有灵敏度高、操作简便等优点，但仪器体积大、价格昂贵、前处理麻烦等，在一定程度上限制了其在医学领域的使用。近年来，随着科学技术的不断发展，微电子技术、激光技术、化学感受器技术等不断问世。Dennis等[19]使用有限元分析模拟工具，对静脉驱动电容感应的加速度感测器晶片传感器进行模拟和仿真，其结构简单，传感器主要使用壳聚糖聚合物作为感测原件，试验结果经CoventorWare仿真软件验证后，发现误差为5.3%，具有一定的应用前景。有研究显示[20]，可调外腔式量子级联激光器联合离轴集成腔增强光谱学，主要通过波长区域评估丙酮含量，结果显示波长为1 150～1 300 cm-1时，能有效降低如H2O、CO2等内源性分子对丙酮测定的影响。因此，该技术在检测高分子气体方面有较高的灵敏度和选择性。Xie等[21]介绍了一种新型纳米材料，ZnO-CuO复合材料形成的三维反蛋白石(3D IO)结构,具有优良的感知性能，试验结果显示，3D IO传感器可以在310 ℃下有效检测丙酮，反应灵敏度高，分辨率低，检测限低。

4 EBA在HF患者中的应用

4.1 诊断及危险分层

EBA监测主要用于HF的诊断及严重程度的评估。EBA浓度升高，很大程度上反映心肌氧化损伤的程度。1939年，Herrmann和Decherd就提出观点：衰竭心肌能源物质肌酸的减少是HF发展的化学本质。在两项研究中，研究者使用核磁共振光谱仪对HF患者代谢组学进行分析，表明代谢组产物丙酮可作为研究心肌能量代谢机制的血清标志物[22-23]。Kupari等[14]在1995年证实血酮体作为HF生物标志物的临床价值。有报道证实EBA浓度在HF患者临床实践中的实效性[24]。Marcondes-Braga等[24]诊断HF和急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)的准确性和灵敏度约为85%，与BNP相似。从而表明，EBA不仅是一种有前途的HF无创诊断方法，其准确性与BNP相当，也是HF严重程度的一个新的生物标志物。EBA联合NT-proBNP检测可提高HF判断的准确性。另一项研究进一步证实了EBA在HF诊断中的可行性[25]。EBA不仅可用于HF的诊断，还可作为HF严重程度的分层指标。Marcondes-Braga等[26]指出EBA浓度与HF严重程度密切相关，该研究将就诊于急诊科的ADHF患者按不同心功能状态分为三组，比较EBA浓度在不同组间的诊断准确性，结果显示严重HF组EBA浓度明显升高，所以研究者推测，EBA浓度更适合严重HF患者的诊断。随后的临床试验验证了上述结论[27-29]。Marcondes-Braga等[24]通过纽约心脏学会心功能分级(NYHA)评估EBA浓度，发现NYHAⅠ～Ⅱ级患者EBA浓度明显低于NYHAⅢ～Ⅳ级患者，表明EBA是HF严重程度的重要评估指标。Yokokawa等[13]研究证实，HF患者EBA水平升高与NYHA、NT-proBNP及肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)密切相关，从而表明 EBA浓度与HF相关症状的严重程度和容量超负荷有关，而与心脏收缩功能障碍本身无关。Chung等[15]研究发现尿丙酮与超声心动图参数左室射血分数、舒张早期二尖瓣血流速度与二尖瓣环运动速度的比值(E/E′) 相关联，表明尿丙酮水平可以反映HF的严重性。

4.2 预后评价的价值

国外研究表明[30]，EBA浓度与HF的不良预后有关。EBA是HF患者预后的独立预测因子。该研究纳入89例射血分数保留的HF患者，研究的主要终点事件包括全因死亡和心脏移植。随访12个月，结果发现29例死亡，6例进行心脏移植术，在校正年龄、性别和肾功能不全等因素后，多变量Cox回归模型分析表明当EBA浓度>3.70 μg/L时，HF患者长期死亡率或心脏移植风险明显增加[24]。

5 展望

生物标志物对于HF的早期诊断、严重程度评估及预后判断有重要的意义。EBA作为新近发现的生物标志物，具有非侵入性、准确、快速简便等优势，且不受年龄、肾功能等因素影响，临床价值与NT-proBNP相当，有助于HF的诊断、病情监测、预后评估；但目前相关研究仍较少，需要循证医学证据及大规模临床试验来评估其临床价值，制定更标准的EBA诊断水平。

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