浅述虫类中药在治疗肾纤维化中运用

★ 丁海波 吴兆东 傅奕 徐江祥（1.江西中医药大学 南昌 330004；. 九江市中医院 江西 九江 33000）

肾纤维化（renal interstitial fibrosis， RIF）是指由多种原因引起细胞外基质（ECM）成分的过度沉积和大量成纤维细胞的增生导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化［1］。研究认为肾纤维化的发病机制与某些血管活性物质和细胞因子如转化生长因子 β1（TGF-β1）、Toll样受体4（TLR4）、结缔生长组织因子（CTGF）等有关。肾纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同进程，是发展至尿毒症的病理基础，而目前临床治疗效果并不理想，如抗TGF-β抗体、肝细胞生长因子（HGF）、一氧化氮（NO）等防治肾纤维化的研究虽获得一定成果，但仍处在实验室研究阶段［2］。近年来，中医药在保护残肾功能、延缓肾衰竭方面的展现出一定优势，其中尤以虫类药作用明显。本文就近年来虫类中药在治疗肾纤维化中的运用作如下综述。

1 中医对肾纤维化的认识

肾纤维化在传统医学中无特定病名，按其临床症状表现及病理特征，许多医家认为其可归属“肾络瘀阻”范畴，可从“络病”论治肾纤维化。赵玉庸［3］根据“久病入络”的中医理论及其多年临床经年，提出了肾纤维化属于肾中络脉为病的发病观，其认为“肾络瘀阻”是慢性肾脏病的基本病机，治疗当以疏通“肾络”为关键。钟建等［4］认为肾纤维化的发病机制为“病邪入络-络脉瘀塞-癥积形成”，与现代医学研究发现的“损伤因子-周细胞向肌成维细胞转化―微血管网持续损伤-肾纤维化”机制二者间存在高度相似性和相关性。邢海涛等［5］结合现代解剖学认为肾脏的血液循环系统与中医的经脉-络脉-孙脉系统相吻合，而肾纤维化的病位已至肾络，远深于一般的血脉瘀阻病位。

2 虫类药物临床运用与研究

大量研究表明活血化瘀中药在防治肾纤维化方面具有显著效果，然肾病发展肾纤维化阶段，病邪已深入络脉。叶天士［6］云：“久发频发之恙，必伤及络，络乃聚血之所，久病必瘀闭”，其认为病深入络，草木不能见其效，当以虫蚁攻通散结，方能效起沉疴。中医认为虫类药多具有搜风祛邪、透达攻窜、逐瘀通络、攻毒化痰等功效［7］，其活血化瘀之力较草本药物更强，可深入络脉，剔邪外出。现代医学认为血液动力学的改变、凝血机制的激活、纤溶系统的异常等可导致ECM沉积引起肾纤维化［8-9］，实验室研究显示水蛭、地龙、全蝎、蜈蚣等虫类药及其提取物具有抗凝、抗血栓作用，能改善血液高凝状态和微循环，减轻肾脏损害并抑制肾脏纤维化形成。以虫类药为主的中药复方所做的临床研究也表现出显著的临床疗效。

2.1 常用虫类药物

2.1.1 水蛭味咸苦，气平，有小毒，气血亏损者，宜用补助气血之药佐之。首见于《神农本草经》，有破血通经、逐瘀消徵之效，张锡纯赞此药为：“存瘀血而不伤新血， 纯系水之精华生成， 于气分丝毫无损， 而血瘀默然于无形， 真良药也”。现代医学研究认为水蛭的主要成分水蛭素是目前最安全有效的凝血酶抑制剂［10］。何敏等［11］研究发现重组水蛭素可减轻UUO大鼠肾脏病理结构变化，减轻肾功能损害，有效保护残肾功能，延缓肾纤维化的进展；其作用机制可能与下调TGF-β1和α-SMA表达，减少促纤维化细胞因子生成，抑制肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞的表型转化，使ECM生成减少有关。詹继红等［12］用水蛭治疗CKD 3～4 期患者54例对比研究发现水蛭粉组平均血肌酐水平较对照组平均血肌酐水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05），水蛭粉对CKD可明显改善临床症状，保护残肾功能，延缓肾纤维化。国医大师周仲瑛［13］常在补肾泄浊方基础上加用炙水蛭3g来治疗慢性肾炎并肾衰，为其个人主要经验之一。

2.1.2 地龙性寒味咸，功效为清热定惊、通络、平喘、利尿。《本草纲目》中记载， 地龙“ 性寒而下行， 下行故能利小便， 治足疾而通经络也”。现代药理认为地龙有抗凝溶栓、降血脂、抗肿瘤、免疫调节、延缓肾纤维化等作用［14］。杜雅静等［15］研究发现使用地龙颗粒的治疗组TLR4、TGF-β1的表达较模型对照组明显减少（P＜0.01），可改善肾脏病理变化，延缓肾纤维化进展。李璐等［16］认为地龙及其复方可以通过修复血管内皮细胞受损、抑制血小板活化、调节凝血纤溶系统的平衡、抗氧化等途径，改善血液流变学的异常，达到改善微循环的目的，改善肾脏病理变化；还可以调节抑制TGF-β1、CTGF等与肾纤维化形成有关的细胞因子的表达。孙科［17］认为糖尿病肾病的病机为瘀血积聚肾络，痼结难去，在自拟方中加用地龙咸寒入肾，通络逐瘀，显著提高了临床疗效。

2.1.3 蝉蜕、僵蚕蝉蜕味甘性寒， 僵蚕味咸辛性平，二者均具有疏散风寒、走窜搜剔、熄风通络的特点，即能疏散外风，亦能将潜伏于内的风邪剔逐于外，还具有通经活络，搜剔余邪的作用。研究表明两药均有抗凝作用，降低血液粘稠度，改善微循环［18-19］。有实验室研究［20-21］发现蝉蜕、僵蚕可减弱TGF-β1、TLR4、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及内皮素-1（ET-1）的过度表达， 从而抑制肾小球系膜细胞的增殖， 减轻系膜基质的积聚，减少尿蛋白，延缓肾纤维化进展。

2.1.4 全蝎、蜈蚣两药均为中医传统名贵药材，全蝎有熄风镇惊、通络止痛、攻毒散结之效，蜈蚣具有搜风解痉、攻毒散结、通络止痛之功；二者相伍而用，搜风通络之力倍增［22］。现代研究认为全蝎、蜈蚣具有抗凝、抗血栓形成作用，可改善血液循环，预防微血栓形成，从而保护肾脏，抑制纤维化形成［24-25］。吴萍等［26］研究发现全蝎纯化液能抑制凝血酶诱导血管内皮细胞表达TF，可拮抗凝血酶抑制TFPI释放，促进血管内皮细胞释放NO。王丽娜等［27］研究认为蜈蚣提取液可降低大鼠血浆血管假血友病影子（vWF）和血小板生成素（TPO）的含量及生物活性，保护受损内皮细胞，延缓血小板黏附和聚集，改善血液凝集程度。

2.2 以虫类药为主的中药复方

2.2.1 疏血通疏血通注射液是中药水蛭与地龙的精制提取液，其主要成分为水蛭素和蚓激酶。于敏等［28］认为疏血通注射液对通过抑制血小板聚集、改善微循环、降压、降血脂和调节免疫、促进细胞恢复来改善慢性肾脏病患者的残肾功能。

2.2.2 升降散升降散方出于《伤寒瘟疫条辨》，由僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄四药组成。滕立霞等［29］研究发现升降散可抑制慢性系膜增生性肾小球肾炎大鼠肾组织结缔组织生长因子及α平滑肌肌动蛋白表达，减弱肾小球系膜区及肾间质中细胞与基质的增生，减轻肾纤维化的程度。程丑夫［30］使用升降散加味配合金水宝胶囊治疗1例尿毒症患者，服药40余剂患者症状明显改善，且服药期间未行替代治疗而血肌酐未见升高。

2.2.3 排毒保肾丸九江市中医院根据名方大黄蛰虫丸改制而成的排毒保肾丸［31-32］（大黄、生地、桃仁、水蛭、蛰虫、蛴螬、甘草等）治疗慢性肾脏病多年，临床疗效显著。王水华等［33］观察排毒保肾丸对5/6肾切除大鼠肾纤维化的影响，发现实验组较尿毒清颗粒组血Scr、FN及肾组织FN蛋白及FN mRNA表达降低（P＜0.05），其认为该药可通过基因转录和蛋白翻译两个水平下调TGF-β1、FN的表达从而发挥抗肾纤维化的作用。

2.2.4 肾络通肾络通是赵玉庸教授依据多年临床经验总结，以“治肾炎通肾络”为治病思想，以肾络瘀阻为病机，以益气活血、化瘀涤痰通络为治法研发出的经验方，由黄芪、丹参、地龙、僵蚕、茯苓、大黄、鳖甲等药物组成［34］。孙东云等［35］研究认为肾络通可通过上调肾上腺髓质素（ADM）表达，减少α-SMA、TGF-β1表达，从而抑制肾小管上皮细胞表型转化，减轻了肾脏病理损伤。

3 虫类药的合理运用

虫类药的临床疗效不容否认，然而也有部分医家有虫类药物药效过猛、毒理尚未研究透彻、不同的服用方法致使临床疗效不同等诸多顾虑，故虫类药的运用当谨慎小心。国医大师朱良春［36］认为虫类药使用当：（1）认识毒性、严格使用；（2）掌握功效、药贵中病；（3） 扶正祛邪、善用配伍；（4）严格炮制、峻药缓投；（5） 防治过敏反应；（6）鉴别排病反应与中毒反应。

4 结论

肾纤维化的防治是一个漫长的过程，国内外在治疗上仍未取得突破性进展。虫类药的合理运用无论是从多靶点、多途径、多机制的特点防治肾间质纤维化的现代医学视角或是从通络逐瘀的传统中医视角来看，其在肾病治疗中疗效是肯定的，其在肾病治疗中的应用也越来越受到医者的认可和关注。然而目前虫类药防治肾纤维化的研究只有零散的报道，特别是缺乏临床实践的研究，其药理毒理、有效成分、临床用量及配伍未见规范系统的研究报道。故在将来需要我们结合现代医学研究和传统医学理论，进行多方面、深层次的研究。相信虫类药必将在肾纤维化防治方面发挥更大的作用。