非小细胞肺癌基因突变与影像特征相关性的研究进展

(青岛大学附属医院PET/CT中心，山东 青岛 266021)

随着分子病理技术的进步，基因突变检测成为非小细胞肺癌临床常规诊断手段，基于基因检测的分子靶向治疗也逐渐成为非小细胞肺癌治疗的有效方法之一。传统基因检测会对病人产生创伤并且存在假阴性可能，因此探讨非小细胞肺癌基因突变与影像特征的相关性成为当前热门的研究方向之一。本文将非小细胞肺癌不同基因突变型与各种影像学征象之间的相关性进行综述，以了解研究的现状。

1 检测非小细胞肺癌基因状态的意义

如今临床上表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已被广泛用作EGFR基因突变型非小细胞肺癌的一线、二线或辅助治疗药物，但野生型肺癌病灶对此类药物极不敏感[1]。间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变是在非小细胞肺癌中较为常见的另一种基因突变型，CUI等[2]认为无论作为一线还是二线治疗药物，克唑替尼均可以显著延长非小细胞肺癌病人的中位无进展生存期(PFS)。鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)基因突变为除EGFR基因突变之外最容易发生的突变型，约占所有类型肿瘤基因突变的30%，在Ⅱ期临床试验中，司美替尼与多西环素联合治疗能显著延长伴有KRAS基因突变的晚期肺癌病人的客观缓解率、PFS以及总生存期[3]。可见基因突变的检测对非小细胞肺癌的治疗具有重要价值。目前，组织学活检是检测基因状态的最主要方法，但其具有创伤性，并且有可能产生假阴性结果[4]。肿瘤基因型的改变会影响肿瘤病灶的组织形态及生物学特征，形态学及生物特征的异质性为影像学表现的基础，此为探讨基因突变与影像学特征之间的相关性提供了可能性。

2 非小细胞肺癌EGFR基因突变与影像学征象的相关性

2.1 EGFR突变型非小细胞肺癌形态学影像特征

现阶段，国内外对于非小细胞肺癌EGFR基因突变与CT形态特征的相关性研究并未达成共识。在多数研究中，EGFR基因突变型及野生型非小细胞肺癌中磨玻璃密度病灶的发生概率差异具有统计学意义。LIU等[5]及HASEGAWA等[6]均认为磨玻璃密度结节(GGO)较常见于EGFR基因突变型的非小细胞肺癌。HSU等[7]对162例Ⅰ期肺腺癌研究发现，在EGFR基因突变型中，相较于单纯磨玻璃样结节，部分GGO更加常见，尤其是在L858R外显子突变的病灶中。ZOU等[8]的研究认为，只有GGO可作为预测非小细胞肺癌EGFR基因突变的独立CT征象，其他的征象均无统计学意义，并且纯GGO或含磨玻璃密度的混合密度结节比实性结节更常见于EGFR基因突变型的病灶之中，尤其是磨玻璃密度面积构成比>0而≤50%的病灶。

肿瘤的大小作为描述病灶最基本的特征，也是预测非小细胞肺癌EGFR基因突变的重要指标。LIU等[5]针对亚洲人群中385例手术切除的肺腺癌进行的研究显示，EGFR基因突变型肿瘤病灶常小于野生型。相关研究表明，野生型比EGFR基因突变型肿瘤体积更大，并且发现21外显子位点突变的肿瘤病灶体积通常大于19外显子位点突变的肿瘤病灶[9-10]。

除密度、大小之外，肿瘤的内部特征、界面特征及瘤周征象也具有一定的预测意义，但研究结论目前尚不一致，存在较大争议。HASEGAWA等[6]研究显示，分叶征是预测非小细胞肺癌EGFR基因突变型的主要界面特征。HSU等[9]的研究结果表明，野生型非小细胞肺癌的生长形态更加不规则，并且相比EGFR基因突变型，肿瘤病灶内部更容易发生钙化。LIU等[5]则认为EGFR基因突变型非小细胞肺癌肿瘤边界更常见到毛刺征象。在对肿瘤内部特征的研究中，RIZZO等[10]及LIU等[5]均认为支气管充气征与EGFR基因突变型非小细胞肺癌病灶密切相关，LIU等[5]还认为空泡征更经常见于EGFR基因突变型肺肿瘤病灶，但在HASEGAWA等[6]的研究结果中，空洞则多见于野生型肺癌病灶。如血管连接征、胸膜凹陷征等瘤周征象一直以来都作为诊断肺肿瘤良恶性的标准之一，在预测非小细胞肺癌肿瘤基因的突变时也具有重要的临床意义。LIU等[5]及RIZZO等[10]研究发现，EGFR基因突变型非小细胞肺癌较常出现血管集束征及胸膜凹陷征，HASEGAWA等[6]还认为基因突变与肺癌的肺内转移密切相关，并且野生型非小细胞肺癌更容易发生胸腔积液。

然而，部分学者的研究与以上研究结论相反，如GLYNN等[11]认为没有任何CT征象可以预测非小细胞肺癌的EGFR基因突变，在该研究中所有CT特征在预测非小细胞肺癌EGFR基因突变时差异均不具有统计学意义。

2.2 EGFR突变型非小细胞肺癌的代谢特征

GUAN等[12]的研究结果表明，EGFR基因突变型的非小细胞肺癌病灶的SUVmax低于野生型，ROC曲线的临界值为8.1，预测模型的总体准确度、灵敏度以及特异度分别为77.6%、64.6%和82.5%。TAKAMOCHI等[13]也认为EGFR基因突变型非小细胞肺癌病灶的SUVmax低于野生型，该研究中ROC曲线的SUVmax临界值为2.69，诊断的灵敏度和特异度分别为60%及61%。LV等[14]研究发现EGFR基因突变与肺内原发病灶SUVmax、转移淋巴结SUVmax及远处转移灶SUVmax较低相关，研究认为肺内原发病灶SUVmax<7.0可以预测基因突变。HUANG等[15]的研究结果则与以上结果相反，其对未经治疗的ⅢB、Ⅳ期肺癌病人进行了单因素以及多因素分析，研究结果表明EGFR基因突变型非小细胞肺癌病灶相比野生型18F-FDG摄取值更高，SUVmax临界值为9.5。

除SUVmax之外，肿瘤代谢体积(MTV)以及肿瘤糖酵解总量(TLG)已经逐渐作为检测肿瘤代谢活性的比较常用指标。MINAMIMOTO等[16]认为，仅SUVmax可以作为预测非小细胞肺癌肿瘤基因突变的相关因素，MTV以及TLG均与之无关。李天女等[17]则认为TLG可作为预测非小细胞肺癌肿瘤病灶EGFR基因突变的独立因素，SUVmax、MTV以及TLG预测基因突变的最佳临界值分别为7.99、6.09 cm3和35.08 g。LIU等[18]也研究了MTV与非小细胞肺癌EGFR基因突变之间关系，多因素分析表明，低MTV(≤11.0 m3)的无吸烟史病人，其生长于周围肺野的肿瘤更易发生EGFR基因突变。

然而，部分研究表明，SUVmax不能作为预测非小细胞肺癌EGFR基因突变的独立因素，不具备预测基因突变的统计学意义。通过多因素分析，LEE等[19]认为只有性别、吸烟史、组织学分型及肿瘤大小可以纳入预测非小细胞肺癌EGFR基因突变的标准，尽管基因突变型与野生型的SUVmax摄取值在单因素分析中存在差异性，但在多因素分析中均不具有统计学意义，SUVmax之间的差异主要取决于肿瘤组织学分型及吸烟史，而不是基因突变本身。

2.3 影像组学的应用

近年来，许多研究对肿瘤病灶提取大量的影像学信息，建立数学模型，运用影像组学的方式来获得更为精准的肿瘤预测征象。LIU等[20]对298例手术切除的周围性肺腺癌进行分析，每个肿瘤提取了219个3D征象，其中CT衰减能量、肿瘤主要生长方向、小波和定律规定的纹理可作为预测非小细胞肺癌EGFR基因突变的组学征象。多因素Logistic回归模型表明，在临床模型中增加影像组学特征可以提高预测的效能，使AUC从0.667提高到0.709。OZKAN等[21]分析了对比度、相关、逆差距、二阶距以及熵5个CT灰度纹理特征，其中二阶距和熵在EGFR基因突变型及野生型非小细胞肺癌中的差别无统计学意义，19位点突变逆差距小于21位点突变。YIP等[22]应用PET相关影像组学分析了21种影像学征象，包括19种独立组学征象和2种传统PET影像学征象(MTV和SUVmax)，认为其中的8种组学征象和2种传统征象对非小细胞肺癌EGFR基因突变具有预测价值(AUC=0.590～0.670)。

3 非小细胞肺癌ALK基因突变与影像学征象的相关性

现阶段，对非小细胞肺癌ALK基因重排与CT征象之间相关性的研究尚处于初期阶段，研究结论多样。ZHOU等[23]研究了346例肺腺癌病人，认为相较于野生型病灶，单纯GGO较少见于ALK基因突变型，并且其肿瘤阴影消失率(TDR)也比较低。PARK等[24]认为ALK基因突变型的肺肿瘤体积较小，且多数为实性结节。YAMAMOTO等[25]构建了非小细胞肺癌ALK基因突变预测模型，预测因素包括肿瘤位于中心位置、缺乏胸膜尾征、大量胸水及病人年龄小于60岁，诊断的灵敏度、特异度及准确度分别为83.3%、77.9%、78.8%，他们同时对肺肿瘤CT征象与预后进行了相关性分析，认为肿瘤病灶周边血管紊乱预示着克唑替尼治疗预后不良。

WANG等[26]认为肿瘤直径>5 cm以及N2、N3期的淋巴结转移更常见于ALK基因突变的非小细胞肺癌，而空泡征及GGO较少见，并且ALK基因突变型肺癌病灶的TDR更低。CHOI等[27]通过多因素回归分析显示，分叶、N2或N3期淋巴结侵犯和通过淋巴管肺转移更常见于ALK基因突变型的非小细胞肺癌。HALPENNY等[28]认为，ALK基因突变型的非小细胞肺癌更易发生多中心的淋巴结转移。KIM等[29]研究了497例非小细胞肺癌病人，多因素分析表明年轻病人、实性病灶、边缘分叶及增强CT明显强化是预测肿瘤病灶发生ALK基因突变的独立因素。

目前对于非小细胞肺癌18F-FDG PET/CT征象与ALK基因突变关系的研究较少。LV等[14]针对849例中国人开展的回顾性研究中，发生于ALK基因突变型非小细胞肺癌转移淋巴结SUVmax较高，但在多因素分析中差异并无统计学意义。PUTORA等[30]则认为ALK基因突变型非小细胞肺癌原发病灶平均SUVmax远高于野生型及EGFR基因突变型，并且肿瘤病灶多为中心性生长。CHOI等[31]分析了331例非小细胞肺癌病人，也认为ALK基因突变型SUVmax较高，且更易向淋巴结及远处转移，尤其是中等大小的病灶。

4 非小细胞肺癌KRAS基因突变与影像学征象相关性

KRAS是除EGFR之外最容易发生突变的基因，然而目前KRAS基因突变的研究多针对大肠癌，关于肺癌KRAS基因突变与影像学征象的研究较少，且结论不一。RIZZO等[10]研究认为KRAS基因突变的非小细胞肺癌病灶多为圆形，并且在非原发肿瘤肺叶可见多发转移结节。SUGANO等[32]的研究结果显示，KRAS基因突变容易发于肿瘤直径≥31 mm的非小细胞肺癌病灶，空洞、GGO和磨玻璃密度面积百分比(G/T)在KRAS基因突变型与野生型病灶中的差异均无统计学意义。

CAICEDO等[33]针对340例Ⅲ、Ⅳ期肺癌病人进行研究，KRAS基因突变病人相比EGFR基因突变和野生型病人18F-FDG摄取值更高，应用年龄、性别、AJCC分级和SUVmean建立Logistic回归模型，诊断的灵敏度以及特异度分别为78.6%和62.2%。MINAMIMOTO等[16]则持有不同的看法，认为任何PET参数都不能预测非小细胞肺癌KRAS基因突变，而吸烟可以作为预测基因突变型的独立因素。

5 展望

总之，非小细胞肺癌基因突变与影像学征象相关性的研究较多，但结论不一。将肿瘤分子生物学特征与影像特征相关联，使研究从微观到宏观，为肿瘤的精准诊断与治疗提供了一种新的方法与研究方向。另外，除EGFR、ALK及KRAS基因突变之外，ROS1、C-MET、BRAF等基因突变也可发生于非小细胞肺癌中，但因其发生概率小，病例数目较少，目前国内外尚未发表关于以上基因突变与影像学征象相关性的研究，这为将来的研究提供了可能空间。