阿尔茨海默病和糖尿病的关联：揭示一种新的治疗策略

王冰洁，张 研

(北京大学 生命科学学院 膜生物学国家重点实验室； 北京大学 麦戈文脑科研究所， 北京 100871)

代谢紊乱疾病——2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)和肥胖症是全球范围内的重要的健康问题，很大程度上是由于现代社会不健康的生活方式所引起。同样的调查发现失智症也是一个很严重的健康问题，影响全球近5 000万人。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的痴呆形式，到目前为止还没有能够停止或显著减缓疾病进程的治疗。这些疾病对家庭、社会和国家造成了沉重的负担，科学家一直在寻求更有效的预防和治疗策略。

自Rotterdam研究将糖尿病与痴呆联系起来以来，越来越多的证据表明这两种疾病之间存在着某些关联。有研究发现2型糖尿病使痴呆风险增加了近一倍，提示糖尿病与抑郁障碍之间存在联系。此外，AD发病率与高胰岛素血症和高血糖呈正相关[1]。相反，AD患者发生T2D的风险增加。尽管大量的证据表明AD和糖尿病之间存在联系，但是这种联系的分子机制仍不清楚。

胰岛素的外周功能及其在糖尿病病理学中的作用早已为人所知。胰岛素是胰腺β细胞分泌的一种激素，能调节身体能量代谢的各个方面。 T2D的特征是外周器官产生胰岛素抵抗状态。在神经元中，胰岛素发挥神经保护作用和神经营养作用并调节突触可塑性，是认知的重要调节器。重要的是，研究发现在转基因或非转基因AD模型动物中，无论是离体培养还是在体的研究都能发现胰岛素通路受损。这些发现提示胰岛素抵抗可能是连接T2D和AD的分子机制。

本文介绍在AD和糖尿病研究中发现的有选择性的胰岛素抵抗机制的相似性。此外还介绍了对一种疾病的深入了解是如何帮助理解另一种疾病的；通过发现这两种疾病中共同的异常通路，提出同时治疗两种疾病的治疗策略。对T2D和AD相关性的研究可以帮助我们进一步了解神经生物学及其与身体能量代谢的关系。

1 胰岛素通路

胰岛素信号传导是通过胰岛素对跨膜酪氨酸激酶受体(insulin receptor, IR)特异性的结合而启动的。胰岛素和IR结合后，IR将位于受体细胞胞内部分的酪氨酸残基磷酸化，紧接着使胰岛素受体底物1- 4(IRS- 1-IRS- 4)的蛋白质家族的酪氨酸残基磷酸化，从而影响许多下游通路。其中最突出的是雷帕霉素哺乳动物靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路中的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物(Akt)。

当IRS- 1和IRS- 2的丝氨酸残基被磷酸化时，它们从IR分离，导致IRS的酪氨酸去磷酸化，使下游胰岛素信号传导受到抑制[2]。

大脑中的胰岛素受体是由Havrankova在1978年首次提出的，这个发现随后被多个研究证实[3]。胰岛素受体广泛分布于脑中，在下丘脑、皮质、小脑和嗅球中高表达。大多数脑中的胰岛素是由胰岛β细胞合成，但有小部分胰岛素在脑内合成。事实上，在神经元中有胰岛素前体1、2的mRNA和胰岛素的合成，但在胶质细胞中并未发现。有研究发现胰岛素的mRNA特异性地出现在海马区的锥体神经元、内侧前额叶皮质、下丘脑、内嗅皮层、鼻周皮层、丘脑和嗅球的颗粒细胞层。

胰岛素在中枢神经系统中起重要的作用，并且这些作用远远超过葡萄糖的代谢功能[4]。还有研究发现胰岛素具有神经保护作用，关乎神经元的生长和存活。胰岛素信号通路还可以通过调节GAΒA受体和AMPA受体调节突触可塑性，可调节长时记忆巩固相关的基因表达[5]。令人惊奇的是，对健康人注射胰岛素能够增强非文字记忆和注意力[6]。总的来说，这些研究结果表明胰岛素是大脑生理功能的一种影响因子，可能使认知能力的增强。

2 AD中缺陷的胰岛素信号通路：机制和相关性

研究发现AD患者大脑中胰岛素信号通路受损[7]。此外，体内外的研究均发现Aβ淀粉样短肽(AβOs)(一种在AD中具有神经元毒性的蛋白)能够引起神经元产生胰岛素抵抗。AβOs能迅速引起原代海马神经元树突质膜上标记的IRs移出质膜，从而使海马神经元对胰岛素不敏感[8]。另外，AβOs处理体外培养的原代海马神经元以及在体条件下侧脑室注射AβOs都能够抑制IRS- 1丝氨酸残基的磷酸化[7]，并且在APP/PS1转基因鼠(过表达Aβ蛋白的AD模型鼠)和Aβ诱导的恒河猴AD模型中均发现胰岛素信号通路受损[9]。

另有研究发现，用胰岛素或者胰岛素敏感的抗糖尿病药物来上调胰岛素信号通路能够有效对抗AβOs对神经元和突触的毒性，并能部分恢复AD模式动物中产生的认知障碍。此外,在糖尿病小鼠模型中发现GLP- 1类似物能改善认知功能和神经元发生[10]。这些发现为进一步研究AD和糖尿病之间的联系提供了重要的分子机制基础。更重要的是,这些结果提出了治疗T2D的药物可以用于治疗AD的可能性。

对这两种疾病常见分子机制的了解可以为治疗疾病提供新型靶点，或发现新的诊断技术，对疾病提前进行预防。在本节中,我们将讨论在二者中均有缺陷的、可能连接AD和糖尿病的胰岛素信号通路的分子机制。

2.1 炎性反应

研究发现胰岛素抵抗糖尿病可能是由于外围组织轻微、持续的炎性反应所导致。例如，发现肥胖患者脂肪组织中的脂肪积累会导致招募巨噬细胞和局部促炎细胞因子的分泌，如TNF-α、IL-1β和IL6。多项研究发现和证明TNF-α在脂肪细胞中具有诱导胰岛素抵抗的能力[11]。

同时AD的大脑也表现为持续、慢性、但低水平的炎性反应状态。这可能会先于小胶质细胞介导的神经炎性反应,被认为在AD的发病机制中发挥重要作用[12]。小鼠体内外实验发现AβOs能够使小胶质细胞激活和促进促炎细胞因子的分泌[13- 14]，类似结果也在AD转基因模型鼠中发现[15]。有研究发现AβOs诱导的神经元的胰岛素信号损伤需要TNF-α受体(TNFR)，并且这种现象可以被抗TNF-α药物逆转。另有研究发现AD中受损的胰岛素信号通路中，PKR、 JNK和IKK能够抑制IRS- 1途径中的丝氨酸磷酸化。

总的来说,这些观察结果表明，AD中有缺陷的胰岛素抵抗与肥胖、糖尿病中的胰岛素抵抗可能是通过相似的机制导致的,特别是持续性的炎性反应和促炎细胞因子TNF-α。

2.2 神经节苷脂

细胞质膜的微结构域与很多信号通路相关，膜上富集了大量动态功能的复合体与其他蛋白和/或非蛋白膜结合。IR信号要进行正确的传导高度依赖于它在膜内微结构域中的正确位置。有证据表明，IR与其他膜上微结构域中成分相互作用能够影响信号通路区域的划分、下游分子的结合和受体的回收，并且胰岛素抵抗的程度可以反映膜微结构域的障碍[16]。

越来越多的证据提出神经节苷脂3(monosialodihexosylganglioside 3, GM3)是胰岛素抵抗和糖尿病之间的桥梁。在脂肪细胞中，TNF-α导致的胰岛素抵抗需要GM3 的上调，并且阻断神经节苷脂合成酶或用葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂能够保护脂肪细胞的胰岛素信号受损。在GM3-s合成酶基因敲除小鼠中发现胰岛素敏感性增强[17]，进一步支持GM3能够调节胰岛素信号。IR与细胞膜穴样内陷相关，和内凹陷蛋白- 1有相互作用，这是胰岛素信号通路中受体与IRS- 1正确结合至关重要一环。有趣的是,高浓度的GM3脂肪细胞会破坏膜的IR和内凹陷蛋白- 1的相互作用，导致IR在细胞膜穴样内陷中的积累和IRS- 1解聚，从而引起胰岛素抵抗。

膜微结构域和神经节苷脂也被认为在AD发病机制中起作用。Aβ与许多不同的神经节苷脂有相互作用，特别是Aβ和神经节苷脂1(monosialodihexosylganglioside, GM1)之间的相互作用一直是研究的热点。GM1是AβOs在神经元膜上的结合位点，能够促进有毒淀粉样蛋白肽的结构聚合。在AD患者大脑中和脑脊液与Aβ42表达水平相关区域中发现神经节苷脂结合Aβ(GAΒ)[18]。AβOs和神经节苷脂的结合对突触毒性似乎是很重要的，研究发现霍乱毒素封闭GM1功能可以逆转由AβOs引起的小鼠海马切片LTP的损伤[18]。因此,膜微结构域脂质成分的异常改变可以对Aβ聚合和毒性产生影响。

这些研究表明膜微结构域及其组成，尤其是神经节苷脂对糖尿病的胰岛素抵抗和AD的Aβ聚集和毒性有着重要的影响。神经节苷脂的代谢失调可能是连接这两种疾病的病理过程,从而提出一个病因导致两种疾病症状的可能性，而这个方向的研究才刚刚开始。

2.3 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)相关信号通路

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)参与细胞内一系列生理病理过程,其存在形式主要有两种:mTOR2 Raptor复合物和mTOR2 Rictor复合物[19]。在大脑中mTOR对端脑的发展至关重要，其异常激活可以导致头小畸型或皮质肥大和神经退行性病变。特异性敲除大脑Raptor或Rictor基因的转基因小鼠也呈现大脑和神经元体积减少的症状。除了与大脑的形成相关，mTOR基因也与学习和记忆功能有关，用雷帕霉素处理能阻止长时程突触形成和后续的长时程增强现象(LTP)形成[20]。

mTOR/S6K1激活与抑制IRS- 1上Ser307位点的磷酸化相关，使IRS- 1与IR解聚。有趣的是，研究发现暴露于AβOs的体外培养的神经元中IRS- 1 pSer307增加[7]。此外，在不同的胰岛素抵抗模型中已经发现mTOR/S6K1途径的激活和IRS- 1的抑制性磷酸化，并且缺乏S6K1基因的小鼠能够免于由年龄和饮食诱导引起的胰岛素敏感性增强。另外，长期给予雷帕霉素能够影响小鼠体内葡萄糖代谢平衡和线粒体氧化功能障碍。

mTOR在胰岛素抵抗和认知中的这些作用也存在于AD中。在小鼠模型中，用雷帕霉素抑制mTOR信号能够挽救认知缺陷并增加自噬，改善AD中Aβ和Tau病理特征。

已经发现PI3K-Akt-mTOR通路参与了AβOs诱导的细胞周期事件(CCE)[21]。最近的一项研究显示，AβOs通过激活位于血浆膜中的mTORC1和mTORC- 1依赖性Tau磷酸化来诱导CCE；同时发现用胰岛素能够激活溶酶体对mTORC1的活性，从而阻止CCE。这表明AβOs诱导的胰岛素信号降低能导致神经元细胞周期折返出现。

有趣的是，AD中mTOR通路活性的水平存在相互矛盾的证据，大多数研究者报道AD中mTOR通路活性增强，但也有一些发现下调。这种差异可能是由于使用不同的AD模型造成。总之，因为mTOR信号通路可能影响胰岛素信号调节、自噬和AβOs清除、细胞周期和持久形式的突触可塑性，这引起了科研人员对mTOR信号通路的兴趣，以寻求理解胰岛素抵抗与AD之间的联系。

3 结论

最近的研究发现神经元是如何形成胰岛素抵抗，以及胰岛素信号受损如何与AD中突触和记忆损伤相关的一些重要的细胞水平和分子水平的机制。促炎性反应机制能够促进外周神经末梢的胰岛素抵抗，从而引起AD患者的神经活动紊乱。这种在AD和糖尿病之间的相似性为我们提出新的抗糖尿病的治疗AD思路提供了可能性。最近发现胰岛素和胰高血糖素样肽- 1(GLP- 1)类似物能够治疗糖尿病和肥胖，并且能够抵消AD动物模型中许多神经元和记忆的损伤[7,8,22- 24]。临床试验发现用胰岛素或者GLP- 1类似物可以改善老年痴呆症、帕金森病和情绪障碍的一些症状。发现AD中和大脑胰岛素抵抗相关的其他分子机制可以为改善AD提供一个新的靶点，更或者开发一种用于检测早期AD的新的分子，以期在发生严重神经功能障碍前进行治疗。

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