揭秘生物钟

于强

三位获奖者发现了世界上第一个生物钟基因，自此之后，昼夜节律生物学已经发展成为一个广泛而高度活跃的研究领域，对人类的健康和幸福有着重要影响

北京时间10月2日下午5点30分，2017诺贝尔生理或医学奖评选结果揭晓。诺贝尔奖委员会宣布，将此奖项颁发给美国遗传学家杰弗里·霍尔（Jeffrey C.Hall）、迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash），以及迈克尔·杨（Michael W.Young）（图1）。这三位科学家深入钻研了生物钟，并且阐释了其内在的原理。

生物钟无处不在

生物钟或者说生物节律、生物周期等都有一个相似的涵义，即生物甚至自然万物的行为都按一定的周期和规律在运行。它是生物体内一种无形的“时钟”，实际上是生物体生命活动的内在节律。它是由生物体内的时间结构序所决定，大多数生物有机体对于环境变化会作出预测和适应。

公元4世纪，在亚历山大大帝手下服务的船长安德罗斯申尼斯（Androsthnenes）指出罗望子树树叶的运动有昼夜差别。1729年，法国天文学家让一雅克·道托思-麦兰（Jean-Jacques d'0aous de Mairan）用含羞草做实验，观察其叶片和花的变化，将它放置在全暗处一段时间，叶片仍然有张有合，不依赖阳光，但他当时没敢提出植物的昼夜节律是内在的。达尔文也研究过植物的节律，并提出昼夜节律的可遗传性。常见的向日葵好像围绕阳光的方向转向，但通过红外照相机可以看到向日葵朝向东方的行为早于日出，所以也是内在节律所驱动。昼夜节律并不依赖于地球自转：放到太空，节律照常。

不只是植物，动物和人类也同样拥有生物钟。到了20世纪初，研究人员开始研究人的生物钟。德国柏林的医生威廉-弗里斯和奥地利心理学家赫尔曼·斯瓦波达宣称，人的体力存在着一个从出生之日起以23天为一周期的“体力盛衰周期”；人的情感和精神状况也存在着一个从出生之日起以28天为一周期的“情绪波动周期”。20年后，奥地利的阿尔弗雷德·泰尔其尔教授也声称发现了人的智力存在着一个从出生之日起以33天为一个周期的“智力强弱周期”。后来人们称这三人的发现为“人体生物三节律”，即PSI周期（Physical、Sensitive和Intellectual的缩写）。

揭开生物钟的真相

一百多年来，科学家们因研究果蠅而获1933、1947、1995和2011年四次诺贝尔奖。而2017年，生物钟的研究让果蝇再度引人瞩目。地球上的生命都适应了这颗星球的自转，包括人类在内的各种生物都拥有一个内在的生物钟来帮助其预测和适应一天的规则节律。今年的三位诺贝尔奖得主通过研究果蝇，弄清了生物钟究竟是如何运作的，并最终分离出一个控制生物正常昼夜节律的基因。

1984年，在美国波士顿布兰迪斯大学的杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊团队，以及来自洛克菲勒大学的迈克尔·杨团队，各自独立地从果蝇体内克隆（分离和提取）出了周期（Period）基因（简称“Per基因”），并且把这个基因编码产生的蛋白称为Per蛋白。

他们发现，在夜晚Per蛋白会在果蝇体内积累，到了白天又会被分解。由此，Per蛋白会在不同时段有不同的浓度，以24小时为周期增加和减少，与昼夜节律惊人地一致。为何Per蛋白会在24小时周期内呈现不同的浓度并循环往复呢？

霍尔和罗斯巴殊提出了一个假说来解释。Per蛋白可以让Per基因失去活性，即Per蛋白与Per基因形成了一个抑制反馈的环路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，这就形成了Per基因一个连续而循环的24小时节律。当Per基因有活性的时候，可以合成Per信使RNA，后者进入细胞质后开始合成Per蛋白。随后，Per蛋白进入细胞核，逐渐积累，抑制Per基因的活性，使其生产Per蛋白减少。这样就产生了一个抑制性的反馈机制，形成了昼夜节律。

那么，它们是如何进入细胞核的？这个问题通过迈克尔·杨的研究获得了圆满解释。1994年，迈克尔·杨发现了第二个节律基因，称为Tim基因。Tim基因可以编码Tim蛋白，后者可以与Per基因产生的Per蛋白相互结合，共同起作用，形成生物节律。迈克尔·杨在实验中发现，Tim蛋白会结合到Per蛋白上，然后两种蛋白一起进入细胞核，并且在那里抑制Per基因的活性。

上述研究提示了细胞中Per蛋白水平周期性上升和下降的机理，但是还是没有解释清楚为何这种周期是24小时。后来，迈克尔·杨的又一项研究揭开了其中的奥秘，他发现了又一个生物钟基因，称为DBT基因，这个基因编码DBT蛋白，DBT蛋白又可延迟Per蛋白的积累，因此，让Per蛋白增加和减少的周期固定在24小时左右。

1994年，在美国芝加哥北郊西北大学工作的日裔科学家高桥（Joseph S Takahashi）用老鼠做实验，发现了哺乳动物的生物钟基因，才比较完整地解释了人和动物的生物钟，也比较清楚地说明，人和动物的生物钟是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白这4种基因和蛋白共同作用，形成了动物和人24小时的生物钟。

三位诺奖得主的这一重大发现，奠定了生物钟关键的机制基础。受到他们的鼓舞和启发，更多人投身其中，大量的生物钟基因被发现。

生物钟与人体健康

人的生物钟就是人体内随时间作周期变化的生理生化过程、形态结构以及行为等现象。人体内的生物钟多种多样，人体的各种生理指标，如脉搏、体温、血压、体力、情绪、智力等，都会随着昼夜变化作周期性变化。例如，体温早上4时最低，下午6时最高，相差有1℃多。生物钟涉及我们复杂生理机制的多种方面。我们的大部分基因都受到生物钟的调节，因此，一个精心校准过的昼夜节律会调整我们的生理机制来适应一个昼夜内的不同阶段（图2）。

生物钟让我们的生理能够预测并适应一天的不同阶段。我们的生物钟可以帮助调节睡眠、进食、激素释放、血压和体温。

我们的生物钟以非同寻常的精密程度，使我们的生理机制适应每天截然不同的各个时段。生物钟调控着一些关键机能，如行为、激素水平、睡眠、体温以及新陈代谢。例如，到了夜晚，人大脑中的松果体分泌褪黑激素增多，可以帮助人安然入睡，但在白天褪黑激素分泌减少，又让人以饱满的精神去工作。而且，褪黑激素也能调整时差、缓解压力、解决情绪失调，并且是一种很强的抗氧化物，能中和并清除自由基。所以褪黑激素也被视为一种生物钟。

生物钟的正常工作对人的健康起着重要作用。当我们所处的外部环境与我们体内的生物钟出现不匹配的情况时，我们的身体状况就会马上反应出不适，比如乘机穿越数个时区导致的时差。

当我们的生活方式与生物钟出现偏差时，我们患各种疾病的风险也会随之增加。生物钟失调会导致失眠、体乏、抑郁、免疫功能低下，甚至产生包括肿瘤在内的各种疾病。例如，糖尿病就被发现与生物钟有关。流行病学的研究发现，三班倒工人患2型糖尿病的几率比一般人高。研究人员发现，褪黑激素与2型糖尿病的发病有关，原因在于与这种激素有关的基因出现了变体。

研究还发现，重度抑郁症自杀患者脑内的生物钟基因表达明显异于常人，轮替班工人患肿瘤的风险大与组织器官内的生物钟紊乱有关。人类的心脏病突发、哮喘发作和关节炎疼痛的时间等都呈现了24小时的节律，包括目前人們关注的肠道菌群也受到生物钟的调控，当然这些过程很多都是相互作用的。

生物钟的潜在应用

自从三位获奖者做出这些开拓性的发现以来，昼夜节律生物学已经发展成为一个广泛而高度活跃的研究领域。通过研究生物钟，目前已产生了时辰生物学、时辰药理学和时辰治疗学等新学科。可见，研究生物钟在医学上有着重要意义，并对生物学的基础理论研究起着促进作用。从美国东部到美国西部，因为跨越多个时区，时差可能会对NBA篮球运动员的竞技水平带来明显的负面影响，而球队经理们很乐意找到快速应对滞后生物钟的方法。

宇航员到地球以外的星际空间去，也需要调整自己的生物钟。此外，什么方法可以让士兵快速地调整生物钟，适应战地环境，缩短睡眠时间，甚至一直保持清醒，打造超级战士，世界各国的军方也非常感兴趣。

还有研究发现，农药在不同的时段使用，杀虫效果也会不同。因为昆虫的抵抗力同样也受生物钟的影响。这些都是生物钟研究成果的潜在应用，是生物钟药物的商业市场之一。