miR-338在肿瘤中的研究进展

何 芳，秦青青，郑永钦，贺军栋*

(1.昆明理工大学 医学院，云南 昆明 650504; 2. 云南省第一人民医院 临床基础医学研究所， 云南 昆明 650032)

microRNA(miRNA)是一类高度保守的内源性小型非编码调控核糖核酸(RNAs)，成熟的miRNA具有21～25个核苷酸，以高度复杂的调控网络靶向各种mRNA，在基因表达的转录后水平上负调节蛋白质表达，miRNA通过结合mRNA的3′-UTR区域发挥功能，导致其降解或者抑制其翻译[1]。越来越多的研究表明miRNA表达谱在癌组织和癌旁组织之间存在差异，miRNA可能是癌潜在的诊断或预后工具[2]。

miR-338位于细胞凋亡相关酪氨酸激酶(AATK)的第8内含子上，并产生两种成熟形式：miR-338-3p和miR-338-5p，miR-338在多种恶性肿瘤中异常表达，并参与肿瘤细胞的增殖、分化和侵袭[3]。

1 miR-338与头颈部肿瘤

1.1 miR-338与鼻咽癌

鼻咽癌(nasopharyngeal cancer，NPC)是来自鼻咽部上皮细胞的常见头颈癌，发生颈淋巴结转移的可能性较高，是高侵袭性恶性肿瘤，鼻咽癌患者的预后非常差。miR-338-3p在鼻咽癌组织和细胞系中低表达，miR-338-3p的低表达显著促进鼻咽癌细胞的增殖、迁移以及细胞上皮-间质转化(EMT)过程，HIF-1α是miR-338-3p的直接靶标，miR-338-3p可靶向调节HIF-1α的表达水平，进而影响鼻咽癌细胞的发生、发展[4]。

1.2 miR-338与甲状腺癌

甲状腺癌(thyroid cancer)是较普遍的一种内分泌肿瘤，过去几十年里，全球的流行率一直在迅速上升，每年死亡人数近4万人，尽管大多数甲状腺癌患者的预后是非常好的，但仍有部分患者出现复发和远处转移。miR-338-3p在甲状腺癌组织和细胞系中低表达，低表达的miR-338-3p显著促进甲状腺癌细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力，并在裸鼠异种移植模型系统中促进肿瘤发生，miR-338-3p的表达水平与甲状腺癌的TNM分期和淋巴结转移显著负相关，T3-T4期甲状腺癌组织中的miR-338-3p的表达水平显著低于T1-T2期，发生淋巴结转移的甲状腺癌组织中的miR-338-3p的表达水平显著低于未发生淋巴结转移的甲状腺癌组织，miR-338-3p通过靶向调控癌基因AKT3及其下游信号通路来影响甲状腺癌细胞的发生、发展[3]。

1.3 miR-338与口腔鳞状细胞癌

口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是较常见的恶性头颈部肿瘤，预后不良，转移是导致OSCC患者死亡的主要原因。miR-338在OSCC组织中低表达，低表达的miR-338显著促进OSCC细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭，miR-338通过靶向调控神经毡蛋白1(NRP1)来抑制OSCC细胞的增殖和转移[5]。

1.4 miR-338与舌鳞状细胞癌

舌鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)是侵袭性头颈部恶性肿瘤，SCC增殖率较高，发生淋巴结转移的可能性也较高，大部分的患者诊断时已经处于晚期。与癌旁组织相比，SCC组织中的miR-338高表达[6]，但miR-338在SCC中的功能及作用机制还不明确，有待进一步研究考证。

2 miR-338与胸部肿瘤

2.1 miR-338与非小细胞肺癌

肺癌(lung cancer)是全世界癌相关死亡的主要原因，80%的肺癌患者是非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)。miR-338-3p在NSCLC癌组织和细胞系中低表达，低表达的miR-338-3p促进NSCLC癌细胞的增殖和克隆形成，还促进肺癌细胞系NSCLC A549和H1299在裸鼠异种移植模型中的致瘤性，其低表达与NSCLC的不良肿瘤分化、晚期病理分期和淋巴结转移有显著相关，miR-338-3p可靶向调控RAB14、SphK2和IRS2的表达水平来抑制NSCLC细胞的增殖、侵袭并诱导NSCLC细胞凋亡，还可通过靶向调控ZEB2的表达来抑制NSCLC细胞的EMT过程[7-10]。

2.2 miR-338与原代食管鳞状细胞癌

食管癌(esophageal cancer，EC)有两种组织学类型，食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)，ESCC是发展中国家食管癌的主要组织学类型，尽管在治疗ESCC方面取得了进展，但ESCC患者的预后仍然很差，术后患者的5年生存率仍然较低。miR-338-3p在ESCC癌组织中的表达水平低于癌旁组织，miR-338-3p的异常表达与ESCC的肿瘤分期和转移有显著相关性，肿瘤分期处于0-Ⅰ期患者的miR-338-3p表达水平高于Ⅱ-Ⅳ期的患者，发生转移的ESCC患者的miR-338-3p表达水平低于未发生转移的ESCC患者，miR-338-3p在ESCC细胞中的过表达诱导细胞停滞在G0/G1期，抑制细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭，且抑制裸鼠异种移植肿瘤的肿瘤增殖，原癌基因CST3是miR-338的靶基因，miR-338通过抑制CST3的表达，促进凋亡蛋白caspase-8、3的表达，减弱食管癌细胞的增殖并诱导其凋亡[11]。

3 miR-338与腹部肿瘤

3.1 miR-338与胃癌

胃癌(gastric cancer，GC)是第4大常见恶性肿瘤，也是癌相关死亡的第2大原因，近2/3的案例发生在发展中国家，其中中国的发病率较高，胃癌的5年生存率大致为4%～20%。 miR-338在胃癌组织和细胞系中低表达，miR-338通过靶向调控NRP1、ADAM17、BMI1、SSX2IP、PREX2来抑制胃癌的增殖、侵袭、转移以及促进胃癌细胞凋亡，发挥抑癌基因的作用,还通过靶向调控ZEB2来抑制胃癌细胞的EMT过程[12-14]。

3.2 miR-338与肝细胞癌

肝细胞癌(hepatocarcinoma，HCC)是人类最常见的恶性肿瘤之一，每年造成全球60多万人死亡，中国的发病率和病死率较高，肝细胞癌的重要特征是转移和侵袭。 miR-338在HCC癌组织和细胞系中低表达，miR-338-3p低表达显著促进HCC细胞活力并诱导细胞凋亡，miR-338的低表达与肿瘤TNM分期、血管浸润、肝内转移、肿瘤大小和肿瘤分级显著相关，与没有血管侵袭的患者相比，血管入侵患者miR-338的表达水平显著下降，在直径<5 cm的肿瘤中，miR-338的表达水平比在直径≥5 cm的肿瘤中低，发生肝内转移患者的miR-338表达水平低于无肝内转移者，随着TNM期(阶段Ⅰ期>Ⅱ期>Ⅲ期)和肿瘤分级(未分化>中等分化>分化不良)的进展，存在miR-338表达水平降低的倾向，miR-338-3p可以通过靶向结合到HIF-1a和FOXP4的3′-UTR来降低HCC细胞的活力，促进细胞凋亡[2, 15]。

3.3 miR-338与结直肠癌

结直肠癌(colorectal carcinoma，CRC)是中国最常见的胃肠道恶性肿瘤，CRC的存活和预后较差，主要原因是复发和转移。与癌旁组织相比，结直肠癌组织中的miR-338-3p低表达，并且在细胞的增殖、侵袭和转移中发挥功能,且miR-338-3p的低表达与结直肠癌的TNM分期、淋巴结转移和局部浸润密切相关。SMO是一种与G蛋白偶联受体有关的蛋白质，是Hedgehog (Hh)信号通路的关键活化因子，结直肠癌中SMO的上调伴随着较高的侵袭性，miR-338-3p与SMO的3′-UTR中的靶位点直接相互作用，抑制结直肠癌细胞的增殖、侵袭和迁移[16]。

3.4 miR-338与卵巢癌

卵巢癌(ovarian cancer)是女性最常见的肿瘤之一，在过去几年中，5年生存率有所提高。卵巢癌组织中miR-338-3p的表达水平明显低于癌旁组织，miR-338-3p的过表达抑制卵巢癌细胞的增殖、集落形成、迁移和体外侵袭，PKM2是miR-338-3p的靶基因，miR-338-3p通过靶向抑制PKM2的表达进而调控卵巢癌细胞的发展过程[17]。

3.5 miR-338与宫颈癌

宫颈癌(cervical cancer)是全球妇女中第3常见的癌类型，超过80%的宫颈癌病例是一种称为宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)的鳞状细胞癌。miR-338在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中与正常宫颈上皮细胞相比均低表达[18]，虽然miR-338在宫颈癌中低表达，但具体miR-338与宫颈癌之间的作用机制还有待考证。

3.6 miR-338与前列腺癌

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是常见的男性恶性肿瘤，前列腺癌的高病死率主要归因于远处转移。与癌旁组织相比，前列腺癌组织中的miR-338-3p低表达，原发性和转移性前列腺病变组织中的miR-338-3p的表达水平显著低于良性前列腺组织，侵袭性癌组织中的miR-338-3p的表达水平显著低于非侵袭性癌组织，miR-338-3p的过表达可以显著抑制前列腺癌细胞的进展和侵袭[19]。

4 miR-338与其他肿瘤

神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)是儿童最常见的癌形式之一，起源于交感神经系统的前体细胞，占儿童恶性肿瘤的7%，儿童癌死亡的15%，疾病进展和死亡率发展较快，尽管治疗和疾病管理方面取得进展，但5年生存率仍然很低，转移是患者死亡的主要原因。与原发性NB相比，miR-338-3p在转移性NB中显著低表达，过表达的miR-338-3p会导致NB的G1期细胞显著增加，诱导细胞周期停滞，抑制NB细胞的增殖，并抑制细胞迁移和侵袭。PREX2a是miR-338-3p的靶基因，PREX2a可以促进癌细胞周期进程、存活和增殖，从而有助于肿瘤发生， miR-338-3p通过靶向调控PREX2a并影响PTEN/Akt信号传导通路来抑制NB细胞的增殖、迁移和侵袭[20]。

另外，在多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)[21]和恶性皮肤黑色素瘤(malig-nant melanoma,MM)[22]中，同样发现miR-338在癌组织中低表达，但是低表达的miR-338是否在这些肿瘤中发挥作用还有待进一步探讨。

5 问题与展望

肿瘤发生是由多因素诱导的复杂过程，涉及基因突变、染色体稳定性、DNA修复、表观遗传变化等等。miRNA是表观遗传调控的重要方式之一，而miR-338作为一种重要的miRNA，在多种肿瘤中均异常表达，其异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关，对于相应肿瘤的诊断，治疗及预后具有重要的临床意义，目前关于miR-338在肿瘤中的研究虽多，但部分研究只涉及了miR-338在肿瘤组织和细胞系中的作用，而miR-338针对体内肿瘤的发生、发展机制也有一定的研究价值。miRNA种类较多，涉及范围较广，调控机制较复杂，想要更加全面的了解各类肿瘤的发生、发展机制，还需大量的研究给予支持。目前关于肿瘤的研究多倾向于肿瘤的治疗，而针对肿瘤的预防及预测方面的研究相对较少。往后的研究应多重视肿瘤预防及预测方面的研究，以期能实现肿瘤的早预防、早治疗。

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