老年急性髓系白血病的风险评估

李 巍

(天津中医药大学第一附属医院血液科，天津 300381)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)为一种恶性肿瘤性疾病，随着年龄的增长发病率也呈上升趋势，但对于老年AML患者安全有效的理想治疗策略仍不清楚；且随着年龄增长，患者对治疗的耐受性降低而影响了疾病的预后。流行病学调查结果显示，<65岁、65～74岁、>74岁不同年龄分段的5年生存率分别是39%、8.5%、<2%。治疗相关病死率10%～30%[1-3]。随着年龄增长也增加了区分合并症是由于患者自身年龄增长所诱发还是治疗药物所导致的难度。然而，AML治疗过程中所发生的治疗耐药、治疗毒副作用以及治疗相关病死率等方面在同一时期的病人中都有很大的差异，也导致预后存在更大的不同。因此老年AML患者需要治疗前个性化的评估策略，包括对疾病的风险分层、适合的人群(主要针对患者的耐受性)、是否具有较高的治疗相关的毒性风险和是否可能存在严重毒性发生等。治疗前评估可以更支持以病人为中心的治疗决策以及在治疗期间和之后及时给予优化支持性护理。

1 体能状况

体能状况评估对于治疗的耐受性是非常关键的。目前常用的评估标准是美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分或行为状态评分(Karnofsky performance status，KPS)。多项研究表明体能状况较差的患者在治疗期间治疗相关毒性反应的发生率明显增高[4-5]。来自Southwest Oncology Group的数据表明对于ECOG评分 0分的患者，年龄的变化并没有增加30 d内的治疗相关病死率；而对于ECOG评分 3分的患者在56～65岁、66～75岁、>75岁不同年龄段的患者中30 d内的治疗相关病死率分别是29%、47%、82%[1]。同样，分析998例老年AML患者显示，在ECOG评分1分、2分、3分的总体生存率分别是35%、25%、7%[6]。因此提出根据体能状况评估可以将患者分为适合治疗(fit)、不适合治疗(unfit)、虚弱(frail)者，更有助于患者的治疗选择。另一项多中心的研究表明，对新诊断的骨髓异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)或AML患者治疗前评估进行调查发现，日常生活最基本活动需要帮助的患者独立于年龄、细胞遗传风险或KPS等因素以外，存活时间较短。最后在回顾性分析≥65岁101例新诊断的AML患者的研究中，生活质量问卷显示日常生活较困难的患者(如不能负重沉重的购物袋)比日常生活正常的患者死亡的风险增加了2倍，独立于疾病分子遗传学、ECOG评分、疾病合并症和治疗类型以外的预后因素[7-8]。

理想的体能状况的评价并不是以单一的ECOG或KPS评价标准为主，在ECOG评分≤1分的老年AML患者接受高强度的治疗过程中体能损伤存在显著的差异。其中48%为日常生活需要帮助的患者，临床上需要更细致的简易躯体能力测试(short physical perfor-mance battery，SPPB)评价体系，包括测试4 m步行时间、椅子的平衡测试等，SPPB评分<9分的患者在接受高强度的治疗中中位生存期明显缩短[9]。理想的体能状况还需临床上进一步完善。

2 伴随疾病

老年AML经常有多种的伴随疾病。在对5000多例老年患者的流行病学调查中显示至少存在1种以上的伴随疾病，伴随疾病已经成为影响治疗方案选择的重要因素。对许多老年AML的研究表明，伴随疾病的增加在临床治疗上获得更糟糕的结果，包括缓解率降低、30 d病死率增加和更糟糕的整体生存率(OS)。标准的伴随疾病的评价临床上多采用查尔斯合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)和 Hema-topoietic细胞移植并发症指数(Hema-topoietic cell transplantation comorbidity index，HCT-CI)。对≥70岁的133例患者分析发现治疗前CCI与临床缓解率存在明显的相关性[10-11]。在采用HCT-CI评价的研究中也表明其与早期病死率和生存期有明显的相关性。对≥60岁的177例患者研究中HCI-CI评分为0分、1～2分、≥3分的早期病死率分别为3%、11%、29%，而OS分别是45周、31周、19周[12]。法国协作组(ALFA-9803)也证明了这一点[13]。大量的临床研究已显示CCI和HCI-CI评价系统可预测患者对治疗的耐受性，指导选择更合理的方案和临床护理。

3 认知能力

随着年龄的增长，认知障碍的患病率也越来越高，且常常无法识别。初诊的AML患者的认知障碍可以表现为轻度认知障碍、早期痴呆或谵妄。这些条件中的任何一种都可能增加在强化治疗期间和之后的并发症风险。这种情况已被有限的数据证明在老年AML的化疗期间普遍存在。一项对54例AML或骨髓增生异常综合征患者的研究发现，在接受治疗之前，有多达40%的患者在认知测试中显示认知障碍[14]。类似的另一项小型的只纳入适合接受高强度诱导治疗的前瞻性研究表明，在接受治疗前28.8%的患者(平均69岁)在标准化的筛选试验中显示认知障碍[15]。在这项研究中，认知障碍患者有显著较短的中位生存期(5.2个月和15.6个月；危险比为2.5，95%CI1.2～5.5)，独立于年龄、细胞遗传风险和其他患者特征以外。简单且高效评估认知功能的筛查工具可能是治疗前对治疗耐受性的重要预测因素，对认知障碍的患者可能导致治疗方面的变化。

4 联合用药

联合用药是另一种治疗前评估可能存在的风险因素。在患有癌症的老年人中，多药疗法很常见，许多患者服用5种以上的药物。对150例≥60岁的老年AML患者进行回顾性研究显示，联合用药的中位数为4(0～15)种[16]。在对年龄和伴随疾病进行调整后，确诊后新增的治疗药物数量(≥4或≤1相对比)，与更高的30 d的病死率、更低的完全缓解和更短的存活时间有关[17]。在患有AML的老年人中，多种联合用药作为一种脆弱标记，值得进一步研究。在临床实践中，任何药物的停用都可能降低药物相互作用和不良事件的风险。

5 伴随症状

在治疗前对伴随症状进行评估可能是老年AML的另一个预后因素。多项对老年AML或MDS患者的调查表明，初诊患者伴有高程度的疲劳(EORTC QLQ C30疲劳量表50分以上)为一个独立的影响长期生存的预后因素[8]。有单中心研究回顾性分析了初诊老年AML疼痛发作的频率，表明其可作为一个独立的预后不良的因素[9]。除了改进风险分层，根据特定的伴随症状也可以提前告知采用支持性护理干预措施，从而提高患者生活质量和治疗耐受性。

随着对临床研究不断深入，我们可提出一个对老年AML不断进化的风险分层模式。既往对临床判定脆弱的特征应继续完善：在原有ECOG≥3分附加上更详细的SPPB评估、伴随疾病(CCI或HCT-CI>1)。Unfit的患者也包括ECOG<3分且没有重大伴随疾病，但在体能状况(SPPB<9)或认知能力(3MS<77)。Fit病人没有上述的危险因素。很明显，这种模式需要验证，并且将根据正在进行的多中心临床试验数据来证明。

总之，我们需要一个更加敏感、有效的综合评价工具，不仅仅选用体能状况或伴随症状等一种特征为评价工具，如此会影响对患者的化疗耐受性的甄别，从而影响治疗方案的选择。临床上需要前瞻性地对初诊老年AML进行综合评估来预测化疗的耐受性、毒性和疾病的生存期，以更好地对老年AML进行风险分层。