正五聚体蛋白3在自身免疫性疾病中的研究进展

路玲玲，柴克霞

(青海大学附属医院风湿免疫科，青海 西宁 810000)

正五聚蛋白超家族(pentraxins)是参与炎症反应和免疫应答的保守蛋白中的一个亚家族，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP) 、血清淀粉样蛋白P(serum amyloid P component，SAP)等经典短链成员已被我们熟知并应用于临床。而正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3) 是最近发现的一个新成员，是长链PTX，其与CRP、SAP一样，也是一种急性时相反应蛋白，也可参与机体的防御反应、免疫功能、细胞凋亡、炎症反应、血管重塑等多种生物学功能。且其敏感性更高，在疾病的早期更易被检测出来，因此PTX3更能迅速反映机体局部组织的炎症及损伤，具有更好的临床意义。现就PTX3在自身免疫性疾病中的研究现状做一综述。

1 正五聚体蛋白家族(PTXs)概述

pentraxins是一组高度保守的蛋白家族，根据各氨基酸残基的不同，分为短五聚蛋白(相对分子量为0～25 kD)，C反应蛋白和血清淀粉样蛋白P和长五聚蛋白(相对分子量为40～50 kD)，它们都参与先天性免疫和急性期反应。因PTX3由5个相同的亚单位构成，故被称为正五聚体蛋白，是第一个被筛选出来的长PTX[1]。

2 PTX3的分子结构

人PTX3基因位于第3号染色体上(3q25)，其启动子包含AP-1、NFκB、Sp1和NF-IL6位点。PTX3是由与经典短PTX类似的C-末端结构域和不相关的N-末端结构域组成的分泌分子；包含3个外显子和2个内含子。PTX的结构域、氨基末端和前导肽分别由3个外显子编码而成。成熟的分泌型PTX3相对分子量为40 165，由381 个氨基酸组成，其中包含17 个信号肽，羧基端PTX结构域由203个氨基酸组成，氨基末端包含178个氨基酸[2]。长链 PTX-3的羧基末端与经典的短PTX在氨基酸组成上有17%完全相同，另有57%高度保守[3]。PTX3与不同配体的结合受分子结构中糖基化的影响，因此可通过改变糖基化作用来调节其生物学活性。

3 PTX3的合成与表达调控

与短PTX不同，PTX3的产生主要不是在肝脏中，而是由巨噬细胞、树突状细胞、活化的内皮细胞、成纤维细胞和其他组织如肾细胞(与肝脏产生的CRP和SAP相反)在炎症部位产生的。其产生是由脂多糖(LPS)、IL-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性介质诱导的，而不是IL-6。干扰素(INF)-γ可抑制PTX3表达和产生，而IL-10诱导树突细胞和单核细胞中PTX3的表达[4]。

4 PTX3的功能

PTX3在一定程度上与CRP有着类似的生理学功能，当机体在严重的感染、自身免疫和退行性病变期间，PTX3水平范围可从不可检测升高到200～800 ng/mL。PTX3不识别经典的pentraxin配体，而是与C1q结合，从而抑制或激活经典的补体途径，这取决于其表达方式的不同，表明PTX3在调节先天性免疫反应中可能的作用[5]。在暴露磷脂酰丝氨酸后的凋亡过程的晚期阶段，PTX3还可结合凋亡细胞的离散膜结构域[6]。PTX3在先天性免疫反应、女性生育能力、炎症反应的调节以及可能的自身免疫中也发挥着重要作用[7]。

5 PTX3在自身免疫性疾病中的临床研究

5.1 PTX3与类风湿关节炎 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种具有自身免疫特征的慢性炎性疾病，慢性滑膜炎导致软骨和骨质的破坏。Luchetti等[8]的研究显示PTX3可在RA患者滑液中诱导产生并高水平表达，这首次证明了长五聚蛋白PTX3可参与人类炎性疾病。研究还证实当RA患者中不存在活化的单核/巨噬细胞及其产物时，PTX3仍可被检测到。说明从滑膜组织中获得的细胞几乎全都是B型成纤维细胞样滑膜细胞，巨噬细胞因子的产生不能解释PTX3的表达。因此，PTX3的表达被认为是RA滑膜细胞持续活化的指标。诱导产生的PTX3通过结合C1q，激活C级联反应，进而增强RA中炎症和组织损伤的补体介导机制[9]。PTX3可能在RA的炎症环路中起作用，其作为疾病活动标志物的相关性值得进一步研究。

5.2 PTX3与大动脉炎 大动脉炎(Takayasu arteritis，TA)是指主动脉及其分支的慢性进行性非特异性炎性疾病，表现为相应部位动脉的狭窄或闭塞，常隐性起病，临床上易被忽略。PTX3是一种急性时相反应蛋白，在发生血管炎的局部，PTX3可由平滑肌细胞或血管内皮细胞诱导产生，且受全身炎症反应影响较小[10]。孙颖等[11]运用酶联免疫吸附法对45例TA患者及25例健康体检者血浆PTX3水平进行分析，结果显示TA患者PTX3水平显著高于健康人；且活动期显著高于稳定期，并与疾病活动性评分呈正相关。

5.3 PTX3与狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种系统性自身免疫性疾病，可引起多系统损害。有研究证实，DC 介导的TNF-α的持续生成和凋亡细胞的清除障碍，可打破SLE患者对自身抗原的免疫耐受，进而导致SLE 的进展[12]。其中以肾脏损害较为常见，称为狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)，发病机制可能与凋亡细胞的清除障碍有关。已有研究表明 PTX3 可在肾小球、外周血管和肾间质中表达。PTX3可激活系膜细胞和内皮细胞，并诱导其产生炎症介质参与补体激活途径及凋亡细胞的清除，进而导致肾小球的损伤。在小鼠糖尿病肾病模型及急性缺血型肾损伤模型中[13]，发现PTX3主要在肾脏外髓管周毛细血管内皮细胞中表达，提示PTX3可作为评价肾损害的指标之一。庞韵等[14]研究也表明，活动性狼疮性肾炎患者血浆PTX3的水平显著高于无肾脏受累的系统性红斑狼疮患者及健康人的水平，且其水平与系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评分、血清肌酐值、肾脏病理活动指数(AI)及血清补体C3水平具有相关性。

5.4 PTX3与ANCA相关性小血管炎 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎(antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated vasculitis，AAV)是自身免疫病的一种，可累及全身多个器官和系统。PTX3 可预存于中性粒细胞的特殊颗粒内，当中性粒细胞受到TNF-α 等炎性介质的刺激后可发生凋亡，储存的 PTX3 随即释放到胞外，表明血管炎具有活动性。溶酶体膜蛋白2(LAMP-2) 抗体是最近发现的 ANCA 新亚型。近来研究表明 LAMP-2 抗体可促进中性粒细胞胞外捕网(neutrophil extracellular traps，NETs) 的形成[15]，进而促使中性粒细胞释放PTX3，参与ANCA相关性血管炎的发病。

5.5 PTX3与系统性硬化症 系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)，又称硬皮病，它是一种自身免疫性结缔组织病，其主要特征为皮肤或内部器官的纤维化。参与硬皮病纤维化进展的机制尚不明确，但已确定的是，基质成纤维细胞在其发展中起重要作用，可通过增强体外细胞外基质(ECM)蛋白(主要是Ⅰ型胶原蛋白)的产生来转录相应的基因[16]。成纤维细胞的增殖在SSc发病过程中的意义尚不清楚，但有报道显示，硬皮病患者的成纤维细胞可在体外被激活，但是这种持续激活的机制尚不明确，部分归因于活性氧代谢的过度产生[17]。在小血管炎中，PTX3血清水平与疾病活动度相关，提示其可反映血管炎的炎症反应[18]。由于硬皮病的特征是广泛的微血管损伤、纤维化和自身免疫等特性，我们选择研究PTX3在成纤维细胞中的组成型和诱导型表达和来自SSc患者的单核细胞。TNF-α和IL-1可导致SSc成纤维细胞产生PTX3[19]，表明PTX3可能参与了典型的皮肤硬化症表型的代谢和/或激活途径。另有研究表明，硬皮病成纤维细胞能够增加反应性氧的种类，并且极易发生ROS诱导的细胞凋亡。

6 小结与展望

随着临床试验研究的不断进展，以及对PTX3认识的不断深入，许多证据表明PTX3与CRP一样，可作为炎症、动脉粥样硬化、血管损伤及自身免疫病等的血清学监测指标，且其敏感性明显高于CRP，更容易在疾病的初期被检测出，对疾病活动性的监测有重要意义，逐渐被应用于医学研究的各个领域[20]。目前对PTX3的基础研究尚少，且其在自身免疫性疾病中的具体发病机制及作用尚不清楚，仍需要大量的临床研究来证实其在自身免疫性疾病中的价值。