雾霾对中枢神经系统损伤研究进展

李 文，吴卫东

（新乡医学院公共卫生学院 河南省空气污染健康效应与干预国际联合实验室，河南 新乡 453003）

中国的大气污染已经从上世纪煤烟型污染演变为区域性、复合型污染。近年来，以空气中细颗粒物（PM2.5）水平严重超标为特征的雾霾污染正呈持续加剧之势。PM2.5是空气动力学直径≤2.5μm的悬浮细颗粒物，高浓度PM2.5是雾霾的主要成因。我国PM2.5高排放与产业和能源结构不合理、城市化进程加速以及汽车保有量快速上升等因素有关，因此，治理PM2.5污染将是一项长期而困难的工作。PM2.5比表面积大，易携带大量有毒有害物质，可经呼吸道进入人体肺部深处及血液循环，对人体产生较大危害，粒径较小的球形颗粒甚至可以进入脑部神经元、胶质细胞［1］。因此，本文就雾霾对神经系统损伤方面的研究进行综述，以期为预防雾霾造成的神经损害提供防范措施。

1 雾霾对认知和神经行为学及运动能力的影响

1.1 雾霾对认知能力的影响研究发现，雾霾能够通过影响脑的神经发育进而影响神经的各项功能［2-4］。雾霾不仅能影响成年人的认知能力［5］和语言能力［6］，也能够影响未成年人的认知能力［2，4］。雾霾与孤独症（autism spectrum disorder，ASD）、精神分裂症、认知发育损害等有一定相关性。雾霾暴露较多的居民具有更高的ASD发病率。生活在雾霾较高区域的孕妇其子代患精神分裂症的概率大大增加［7］。在生长发育阶段，雾霾还能导致亚临床认知效应，如神经发育不良、焦虑和抑郁、注意力不集中等［3，8-9］。有研究发现，小鼠孕期暴露于雾霾可使子代小鼠的运动时间缩短，而运动时间缩短是抑郁症的特征性表现［9］。雄性小鼠更容易产生抑郁，其机制可能与杏仁核的激活有关［10-11］。雾霾能增加小鼠杏仁核单胺类神经递质的浓度，如多巴胺、血清素等，然而，在强迫游泳实验中并未发现雾霾暴露引发子代小鼠抑郁行为的改变［12］。

1.2 雾霾对记忆能力的影响雾霾能降低短期记忆的形成（如新物体识别）［9，13］。雾霾对小鼠短期记忆的损伤可能源自谷氨酸能体系的改变。有研究发现，暴露于雾霾的小鼠大脑海马区域的谷氨酸浓度提高了1.26倍［14］。脑内谷氨酸浓度过高会引起神经毒性效应。大脑中炎性因子如白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1b、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平的改变也能导致行为学的改变，如TNF-α能增强谷氨酸所致的兴奋型神经毒性［15］，并能改变短期记忆。炎性因子能影响突触可塑性，孕期雾霾的摄入可导致这些炎性因子在不同脑区呈现复杂改变［14，16］。

1.3 雾霾对运动能力的影响小鼠孕期暴露于雾霾对子代运动功能造成的损伤主要表现在自发运动行为和平衡能力的降低，对于自发性运动行为的损害更多的表现于雄性后代［17-19］。

2 雾霾的神经毒性作用机制

2.1 雾霾细颗粒成分可以突破血-脑屏障进入神经系统对墨西哥城的一项研究发现，儿童长期暴露于PM2.5、臭氧，容易引发阿尔兹海默症（Alzheimer′s disease，AD），表现为系统性脑部炎症反应、脑脊液中β淀粉样蛋白1-42（amyloid-betape pticle 1-42，Aβ1-42）水平降低、血-脑屏障破坏，甚至会引发脑容量和脑代谢改变及儿童注意力不集中［20］。通过扫描电镜发现，这些儿童的神经元、胶质细胞、脉络层等出现颗粒物。雾霾中颗粒物的致病机制与线粒体、内质网、树突、轴突等的作用有关，出现在细胞中的颗粒物多以球形颗粒物为主，粒径为（29.1±11.2）nm，含量大于85%。雾霾暴露儿童脑细胞内出现粗面内质网退行性改变、线粒体形态异常、滑面内质网扩大。颗粒物与神经纤维、胶质纤维和染色体紧密接触等现象预示其能改变微管动力学，影响线粒体的功能，导致非正常折叠蛋白累积，引发细胞核系统异常。雾霾甚至能导致钙平衡及凋亡信号、自噬和表观遗传学的变化。氧化应激增高、广泛分布的微型颗粒物构成了一条新的导致AD病理改变的途径，因此，对于人类而言，需要早期保护神经系统和采用多种干预以抵御环境污染中颗粒物的慢性毒性。

2.2 氧化应激及线粒体损伤触发凋亡发生将小鼠同时暴露于含有PM2.5、二氧化硫、一氧化氮的混合气体中，可使小鼠空间学习能力降低，并促进凋亡相关蛋白（p53、bax、bcl-2）的表达［21］。这些改变与线粒体形态及功能的改变有关。

将不同剂量的PM2.5与大鼠的嗅球、大脑皮层、纹状体、海马和小脑的匀浆液混合培养后发现，其能降低大脑皮层和海马区域的抗过氧化氢酶，促进脂质过氧化［22］，提示其能引发进一步的神经损害。

2.3 脑部广泛的炎症效应雾霾可导致小鼠神经系统出现炎症反应，脑部炎性因子（IL-1b、IL-6、IL-10、TNF-α）水平增高及胶质免疫反应（包括胶质细胞激活［12］和星形胶质细胞激活），其病理特征表现为海马区域、胼胝体中星形胶质细胞（雌性）和小胶质细胞（雄性）增多，雄性小鼠星形胶质细胞数量降低，雌性小鼠小胶质细胞无显著性变化［13］。

将PM2.5与二氧化硫同时暴露于大鼠［23］，能使大鼠大脑皮层和海马区域的TNF-α、IL-6 mRNA及蛋白表达增加，转化生长因子β1表达降低，大鼠脑皮层和海马区域Aβ1-42水平增加，并且Aβ1-42与炎性因子水平呈正相关。

有研究发现，将小鼠暴露于（65.7±34.2）μg·m-3的PM2.5中，9个月后小鼠脑内淀粉蛋白前β位分解酶1、淀粉样前体蛋白及β淀粉样蛋白的含量增加，这与环氧酶1和环氧酶2的持续增加有关［24］，该研究反映了颗粒物所导致的早期脑部炎症能促进AD早期病理症状的出现。

2.4 PM2.5通过引发脑器质性变化进而引发行为学改变 母鼠暴露于雾霾可导致子代小鼠侧脑室扩大，这一变化在雄性子代动物表现较为突出［25］。孕期暴露于雾霾的小鼠其子代脑部血管周围出现巨噬细胞侵入，并环绕星形胶质细胞［26］，小于0.2μm的颗粒物能减少小鼠（3个月龄）海马回CA1区域的体积，减少脑内少突胶质细胞的数量，增加小胶质细胞Iba的数量，而对于齿状回区域影响较小。针对71～89岁的1 365名老年女性的一项研究发现，长期暴露于雾霾可导致脑皮层灰质和皮层下白质的体积缩小，而对海马区域的体积无显著影响［27］。因此，PM2.5对脑的器质性改变是引发行为学变化的物质基础之一。

2.5 脑部神经递质改变脑部神经递质的变化表现为多巴胺［17-18］、谷氨酸水平增高和谷氨酸受体1降低等［28］；孕期雾霾暴露会导致新生小鼠神经分化和轴突发生异常，stage3神经元数量降低［29］。

3 结语及展望

细颗粒雾霾能通过一定方式扩散进入神经系统，所携带的物质可引发氧化应激反应，导致线粒体及各种细胞器出现退行性改变，进而触发神经元、胶质细胞等出现非正常折叠蛋白，出现AD的早期症状。雾霾也可以通过母体的摄入对胎儿的神经系统发育产生影响，进而影响到子代的认知和神经行为学。因此，对于目前雾霾较为严重的区域，需要采取更多的有效措施以降低雾霾程度，或者采取一定的方式，以达到初步的雾霾隔离、雾霾慢性毒性的预防。

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