微小核糖核酸在肺部感染性疾病诊断中的研究进展

蒋国路，李奉玲，宁 东，张 静，陈小菊

（1.川北医学院附属医院呼吸内科，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院护理部，四川 南充 637000；3.川北医学院附属医院胸心外科，四川 南充 637000；4.川北医学院附属医院骨外科，四川 南充 637000）

微小核糖核酸（microRNA，miRNA）是一类长度约21～25个核苷酸的小型非编码核糖核酸［1-3］。miRNA在转录后水平作用于信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA），通过裂解或抑制mRNA翻译来调控蛋白质表达水平，miRNA参与人类生命活动中一系列重要的生物学过程，不仅在细胞分化、增殖、器官发育过程中起着重要作用，也在疾病的发生、发展过程中扮演着重要角色，为人类疾病的诊断和治疗提供了重要的生物学标志物［4］。研究表明，miRNA在感染性疾病的免疫调控及肿瘤细胞分化、浸润、转移等生理病理过程中发挥着重要作用［5-6］。miRNA与肺部感染的发生、发展及预后有密切的关系［7］，虽然目前仍有许多问题需要进一步探索，但可以肯定的是，miRNA将会对肺部感染性疾病的发病机制、临床诊断、治疗及预后评估产生重大影响，具有很好的应用前景。本文就miRNA的发现、生物学特征与功能以及miRNA与不同病原体引起的肺部感染性疾病的研究进展作一综述。

1 miRNA的生物学特征与功能

1.1 miRNA的发现1993年 LEE等［8］首次在秀丽隐杆线虫体内发现了非编码蛋白的lin-4，直至有研究者在线虫体内发现第2个miRNA let-7，发现二者可以调节线虫的生长发育，随后的研究在动物、植物及微生物中也发现了miRNA的存在，miRNA通过调节其靶基因mRNA转录后表达，从而实现对生物生命活动的调节［9］。研究显示，miRNA-155可介导早期炎症反应，通过作用于多个靶点，在不同的时机发挥调控T细胞亚群的作用［10］。截至2015年，已发现2 800多种miRNA，其中2 500多种为成熟的人编码miRNA。miRNA主要通过与靶mRNA分子3′端非编码区域进行不完全或完全配对，对靶mRNA进行转录后调控，在细胞的发育、增殖、凋亡以及肿瘤、感染等多种病理生理过程中起重要作用［11-15］。

1.2 miRNA的生物学特征miRNA具有细胞和组织特异性、高度保守性、表达时序性等显著特征，特定的miRNA表达在特定的组织细胞中，通过作用于特定的mRNA使蛋白质表达发生变化，从而调控基因表达。PETROVIC等［16］研究发现，miRNA-21在侵袭性乳腺癌中高表达；王云生等［17］研究发现，miRNA-221／222在甲状腺癌中高度表达；闫攀登等［18］研究发现，14q32 miRNA基因簇在肝炎病毒感染、肝癌发生及发展过程中发挥重要作用。miRNA具有高度保守性，故针对不同的生物，miRNA具有相同的调节机制。研究显示，let-7在不同生物之间具有高度保守性［19］。TESFAYE等［20］通过对牛卵母细胞miRNA的研究发现，其在不成熟和成熟的卵母细胞中的表达有显著差异，且胚胎发育的不同时期miRNA的表达有显著差异，体现了miRNA表达的时序性特点。由此可见，在生物发育的不同时期，miRNA通过作用于不同的基因片段，调节相应功能蛋白的表达，从而调节生物的生长发育。通过对miRNA的进一步研究，有望为治疗遗传相关性疾病提供重要的思路。

1.3 miRNA的功能miRNA在早期胚胎发育、细胞增殖、凋亡和坏死等过程中发挥着重要的作用。最早LEE等［8］发现，miRNA可以通过与靶 mRNA的一个3′端非翻译区序列进行互补，来调节线虫后期的胚胎发育。ZHU等［21］对秀丽隐杆线虫的研究发现，含有lin-4突变体的蠕虫比不含有lin-4突变体的蠕虫寿命显著缩短；进一步分析发现，lin-4可以调节秀丽隐杆线虫的脂肪积累和运动，通过介导活性氧族的活性来控制线虫的寿命。刘燕等［22］研究发现，通过抑制miRNA-101表达可促进结直肠癌SW480细胞增殖，将细胞生长周期阻滞于S期，抑制细胞凋亡，从而参与结直肠癌的发生和进展。CHEN等［23］研究显示，miRNA-145可以抑制癌细胞的发生。徐驰等［24］进一步证实，上调肺癌细胞系A549细胞中miRNA-145的表达，可将A549细胞生长周期阻滞于S期，使细胞凋亡增加，增殖减缓，提示miRNA-145有望成为肺癌靶向治疗的调控效应靶点。此外，一些研究表明，miRNA在感染性疾病的生理、病理过程中同样发挥着重要作用，其参与了炎症反应及免疫调控过程，针对不同病原菌的感染，miRNA表达谱有明显差异［25］。由此可见，对于感染性疾病，有望通过对miRNA表达谱的分析，为临床鉴别病原体种类提供重要参考，从而指导临床医生进行针对性抗感染治疗。

2 miRNA与肺炎

2.1 miRNA与细菌性肺炎ABD-EL-FATTAH等［26］通过对25例细菌性肺炎患者与健康人群对比发现，肺炎患者血清中miRNA-21、miRNA-155、miRNA-197表达水平明显升高。王慧娟［27］通过对118例脓毒症患者的血清miRNA进行分析发现，在脓毒症阶段，miRNA-5774-5p与急性生理和慢性健康评分联合对预测脓毒症患者的病死率有较高的敏感性和特异性，miRNA-122在脓毒症感染过程中与凝血功能紊乱相关，其中与抗凝血酶Ⅲ高度负相关。GRISS等［28］研究发现，miRNA-146a作为一个调节因子，参与了肺炎球菌诱导宿主巨噬细胞激活的过程，它的诱导依赖于细菌结构的完整性，通过完全抑制阻断 Toll样受体 2（toll-like receptor 2，TLR-2）或消耗自身的中介因子myD88，从而抑制TLR-2的下游介质白细胞介素-1受体相关激酶和白细胞介素-6受体相关激酶以及炎症因子环氧合酶-2和白细胞介素-1β，诱导了一个负反馈通路，抑制过度炎症反应。炎症反应可促进机体对入侵病原微生物的清除以及组织细胞的修复，然而过度的炎症反应会加重组织损伤。上述研究提示，miRNA在感染性疾病中对炎症反应调节有重要意义，对感染性疾病的早期诊断、治疗及预后评估有一定的研究价值。

2.2 miRNA与病毒性肺炎的关系WANG等［29］研究发现，呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus pneumonia，RSV）感染人体后会引起转运核糖核酸（transfer ribonucleic acid，tRNA）裂解，导致大量的转运核糖核酸源性小片段（transfer ribonucleic acidderived fragments，tRFs）产生，进一步研究发现，tRFs是重要的生物分子，调控RSV的复制，该研究首次报道了tRFs在病毒复制中的作用。这项研究还提供了一个潜在的治疗靶点，即通过调控tRNA的表达来控制RSV的复制。TAN等［30］通过建立小鼠流行性感冒（简称流感）病毒性肺炎的模型，研究小鼠患流感病毒性肺炎后肺损伤及组织再生过程中miRNA的表达变化，通过给予亚致死剂量流感病毒感染小鼠肺部后，分别在感染后第7天和第15天取小鼠的肺组织，研究结果显示，与小鼠正常肺组织提取液比较，感染第7天小鼠肺组织提取液中miRNA-290和miRNA-505的表达明显升高，感染第15天小鼠肺组织提取液中let-7、miRNA-21及miRNA-30的表达明显升高，提示特异性miRNA与修复相关基因功能高度相关。miRNA不仅参与了组织细胞损伤修复过程，还参与了组织细胞增殖和维持干细胞的激活与抑制状态，在肺损伤修复过程中有重要意义，为流感病毒致肺损伤提供了修复策略。NUR等［31］对中东冠状病毒的研究表明，开放阅读框编码的复制酶蛋白基因在病毒感染中起重要作用，病毒的活性可以通过 RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术控制（一种主要以序列特异性方式使转录后基因沉默的方法），因此，有望通过进一步研究设计一个潜在的RNAi［miRNA和小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）］分子模型，去沉默各自的靶基因，抑制病毒复制，从而治疗冠状病毒感染。张少波［32］对甲型流感病毒H7N9的研究表明，miRNA let-7e可能作为炎症抑制因子调控甲型流感病毒血凝素诱导的炎症应激反应。薛文仲［33］建立了2个甲型H1N1流感病毒小鼠模型，发现miRNA数量及表达情况随着小鼠肺部炎症程度的增加均发生变化，不同毒株引起的miRNA变化情况也不相同，研究结果证实了宿主miRNA的表达变化参与了流感病毒介导的肺部炎症的免疫损伤；对取得关联miRNA的靶基因进行生物信息学分析发现，它们主要通过抑制或激活细胞信号通路来调节炎症反应。这些研究显示，miRNA在病毒的侵袭感染、复制、机体对病毒的免疫应答等方面有重要调控作用，不同的miRNA通过作用于不同的基因片段，调控感染后的炎症应激反应。故在以后的研究过程中，有望通过针对性调节miRNA的表达来调控病毒介导的肺部炎症的免疫损伤，以及通过对病毒靶向基因片段的研究，为以后临床基因靶向治疗提供较可靠的靶miRNA。

2.3 miRNA与真菌性肺炎陈菲［34］通过诱导小鼠免疫缺陷建立烟曲霉菌肺炎模型，通过高通量深度测序的方法，分析3对免疫缺陷小鼠侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）肺组织中和配对的免疫缺陷小鼠非IPA肺组织中miRNA的表达情况，发现有23个miRNA的表达差异有统计学意义，其中8个miRNA的差别大于2倍，包括6个表达上调的 miRNA（mmu-miRNA124-3p、mmumiRNA21a-3p、 mmu-miRNA29c-5p、 mmu-miRNA3473b、mmu-miRNA3473e、mmu-let-7b-3p）和 2个表达下调的 miRNA（mmu-miRNA150-3p、mmu-miRNA5.3-5p），该研究进一步阐明了IPA感染过程中的分子机制，为IPA的早期诊断及评估病情变化提供了依据。MUHAMMAD等［35］对感染了白色念珠菌的患者在治疗前提取呼吸道上皮组织，研究发现，与正常呼吸道上皮组织比较，被白色念珠菌感染的呼吸道上皮组织miRNA-16-1表达水平明显增加，而miRNA-17-3p表达水平明显下降；进一步对miRNA的靶基因分析表明，念珠菌感染机体后，机体许多重要的生物学途径均受到了影响。马宁［36］通过对烟曲霉菌活化的CD4+T细胞miRNA表达谱的检测及功能研究发现，在烟曲霉菌提取物活化的CD4+T细胞中miRNA-142-3P表达下调，其可以通过上调西罗莫司不敏感靶向蛋白的表达，引起γ干扰素分泌增多，从而可以增强机体对抗真菌的防御反应。目前，用于检测侵袭性真菌感染的分子标志物主要有1，3-β-D-葡聚糖抗原和半乳甘露聚糖抗原，但这2种标志物缺乏特异性、敏感性。目前临床诊断肺真菌病必须综合考虑宿主因素、临床特征、影像学、微生物学检查及组织病理学资料。上述研究结果显示，miRNA在真菌性肺炎的诊断方面可能提供帮助，通过测定miRNA表达水平的差异协助判断真菌的种类，为临床靶向治疗提供依据，并有望通过调控相应miRNA的表达水平而调节机体对真菌感染的防御能力，提高治愈率，为进一步探寻真菌感染的发病机制及感染后病理生理改变提供重要参考价值。

3 miRNA与肺结核

3.1 miRNA在潜伏性肺结核疾病诊断中的价值MENG等［37］对结核分枝杆菌感染的U937巨噬细胞进行分析发现，miRNA可以通过调控热休克蛋白16.3的表达来影响巨噬细胞对结核分枝杆菌的免疫应答，使结核分枝杆菌能够持续存在于巨噬细胞内。WANG等［38］通过对比潜伏性肺结核患者与健康人的血清样本发现，hsa-miRNA-130a*、hsa-miRNA-493*、hsa-miRNA-520d-3p、hsa-miRNA-661在潜伏性肺结核患者血清中表达明显增高，hsa-miRNA-296-5p在健康人血清中表达明显升高。CHEN等［39］研究发现，结核分枝杆菌能通过诱导miRNA-30a抑制自噬来抑制结核分枝杆菌在巨噬细胞内的清除，逃避巨噬细胞的免疫监视。此外，肺结核患者血清miRNA的表达水平与痰涂片阳性程度呈正相关，痰涂片阳性的肺结核患者在抗结核治疗之后，血清miRNA-30a表达下降。因此，miRNA-30a有望成为早期诊断肺结核的分子标志物，为发现抗结核治疗的新靶点以及监测抗结核治疗的有效性提供新的方法。

3.2 miRNA在活动性肺结核疾病诊断中的价值ZHANG等［40］研究发现，肺结核患者与健康人相比血清miRNA-155表达明显下降，进一步研究发现，miRNA-155能够抑制自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）的活性，在肺结核患者中，miRNA-155的表达水平与NK细胞分泌的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平呈负相关，miRNA-155可能作为未来抗结核治疗的潜在靶点。WANG等［41］对65个儿童肺结核患者筛查发现，与未患有肺结核的儿童比较，患有肺结核的儿童血清中miRNA-31表达明显下降，白细胞介素-6、TNF-α、TNF-γ及细胞核因子蛋白表达明显升高，在诊断儿童肺结核miRNA-31以0.835为截点时，敏感性、特异性分别为98.5%、86.9%。同时，ZHANG等［42］对肺结核、肺炎、肺癌和慢性阻塞性肺疾病患者以及健康人的研究发现，肺结核组有6个血清miRNA（hsa-miRNA-378、hsa-miRNA-483-5p、hsa-miRNA-22、hsa-miRNA-29c、hsa-miRNA-101和 hsa-miRNA-320b）表达明显升高，logistic回归分析显示，联合这6个miRNA诊断肺结核的灵敏度和特异性分别为95.0%、91.8%。肺结核患者miRNA的表达受结核感染时患者的体质、种族、生活环境等因素影响很大。BARRY等［43］对中国和澳大利亚新诊断的肺结核患者的血清样本分析发现，miRNA-93和miRNA-425在中国肺结核患者血清中表达高度稳定，miRNA-93、miRNA-221、miRNA-22和 let在澳大利亚肺结核患者血清中表达稳定，表明miRNA-93最适合用于肺结核的诊断。同时，ZHANG等［44］对我国维吾尔族和哈萨克族肺结核患者血清样本的研究发现，miRNA-499表达水平在维吾尔族肺结核患者血清中明显升高，miRNA-146a和miRNA-196a2在哈萨克族肺结核患者血清中显著升高。miRNA不仅在肺结核患者的血清中表达有差异，而且在痰液中的表达也存在差异。YI等［45］研究发现，肺结核患者痰液中miRNA表达存在差异性，在与处于稳定期的慢性支气管炎患者痰液的对比发现，miRNA-3179和miRNA-147在肺结核患者痰液中的表达明显升高，miRNA-19b-2*在肺结核患者痰液中的表达明显降低。WU等［46］研究发现，与健康人的血清标本比较，miRNA-155和miRNA-155*在活动性肺结核患者血清中的表达明显升高，在接种结核菌素纯蛋白衍生物4 h后健康人血清miRNA-155*表达水平明显高于肺结核患者；在结核特异性抗原的刺激下，健康人血清miRNA-155*表达水平明显升高；故miRNA-155和miRNA-155*有望成为早期诊断活动性肺结核的生物学标志物。此外，LATORRE等［47］研究发现，与潜伏性肺结核患者比较，活动性肺结核患者血清hsa-miRNA-150表达明显下降，hsa-miRNA-21、hsa-miRNA-29c表达明显增高，这对快速诊断活动性肺结核有重要价值。活动性肺结核患者是结核传播的主要来源，早期诊断、早期治疗是控制结核传播的关键，但目前仍缺乏特异性、敏感性高的检测方法，进一步探寻特异性更高的检测方法是目前研究的主要方向。

4 展望

研究表明，miRNA通过激活或抑制基因转录来调控基因表达，其不仅参与了人类生命活动中一系列重要生物学过程，在多种疾病的病理生理变化发展中同样发挥着十分重要的作用［48-50］。因此，有望通过对血清miRNA表达谱的分析，发现血清miRNA表达水平的变化与疾病之间的关系，为进一步明确疾病发病机制及靶向治疗提供新的方法［51］。血清miRNA检测作为一种分子生物学检测手段，相比传统血清相关指标检测而言具有快速、高效、敏感的优点，对于提高疾病诊断的准确性有重要帮助，尤其是对于感染性疾病而言，miRNA的检测对于确定病原菌、显示疾病发展的不同阶段、优化药物选择有重要意义。此外，在疾病治疗过程中，通过检测患者血清miRNA表达水平的变化，对评估病情进展程度及预后有一定参考价值。然而，虽然大量研究显示miRNA对于许多疾病的诊断及治疗有重要意义，但关于miRNA参与疾病发病过程中的病理生理机制仍有待进一步明确，目前仍难以应用于临床实践，还需进一步探索。

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