膀胱神经内分泌肿瘤11例临床病理分析

刘 贺，宗亚雯，史 炯，曹月鹏，郭宏骞，燕 翔

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科，江苏南京 210008； 2.南京大学医学院，江苏南京 210093； 3.南京大学医学院附属鼓楼医院病理科，江苏南京 210008)

膀胱神经内分泌肿瘤十分罕见，与膀胱尿路上皮癌相比，预后较差，就诊时患者往往有肌层浸润，极易发生转移。本文回顾性分析11例非副神经节瘤的膀胱内分泌肿瘤患者的病例资料，以提高对此疾病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2011年3月至2017年2月于南京大学医学院附属鼓楼医院经病理证实的11例膀胱神经内分泌肿瘤患者的临床资料(表1)，患者发病中位年龄77(69～82)岁，其中男性6例，女性5例。临床表现为无痛性肉眼血尿10例，腹痛1例。11例患者泌尿系B超或CTU提示膀胱壁增厚或膀胱占位性病变，专科查体均未见明显异常。

1.2 治疗方法 11例患者均接受手术治疗，其中7例患者行膀胱肿瘤电切术，3例患者行根治性全膀胱切除术，1例患者行膀胱部分切除术。2例患者术后辅助铂类化疗，3例患者术后行表柔比星膀胱灌注治疗，1例患者术后行卡介苗膀胱灌注治疗。对全部患者进行电话随访。

2 结 果

2.1 病理结果 11例患者术后病理及免疫组化结果均诊断为膀胱神经内分泌癌，其中8例见肌层浸润。2例患者肿瘤细胞呈巢团样或菊团样排列，细胞大小形态较一致，无显著异型性，符合膀胱高分化神经内分泌肿瘤(类癌)；4例患者肿瘤细胞体积小，异型性明显，其中2例呈巢团状分布，均符合膀胱小细胞神经内分泌癌；5例患者镜下形态无法明确大、小细胞类型，结合免疫组化符合膀胱神经内分泌癌。2例类癌未合并其他肿瘤，另9例膀胱神经内分泌癌中3例单纯合并高级别尿路上皮癌，1例单纯合并膀胱腺癌，1例合并前列腺腺癌及高级别尿路上皮癌。11例肿瘤组织均进行免疫组化，突触素(Syn)阳性10例，CD56阳性10例，嗜铬蛋白(CgA)阳性9例(表2、图1)。

表1 11例膀胱神经内分泌癌患者的临床资料

No.性别年龄首发症状肿瘤部位手术方式1女68血尿右侧壁膀胱肿瘤电切2女74腹痛三角区膀胱肿瘤电切3男48血尿左侧壁膀胱肿瘤电切4男77血尿右侧壁根治性全膀胱切除术5男82血尿前侧壁及左右侧壁根治性全膀胱切除术6男86血尿右侧壁膀胱部分切除术7女86血尿三角区膀胱肿瘤电切8女74腹痛伴血尿右输尿管开口处膀胱肿瘤电切9男80血尿右侧壁及顶壁根治性全膀胱切除术10女82血尿左侧壁膀胱肿瘤电切11男69血尿左侧壁及三角区膀胱肿瘤电切

2.2 随访结果 术后随访时间2～13月，中位随访7.5(2.75～11.25)月，3例患者失访，另8例患者中4例死于全身肿瘤，3例患者随访至今未见肿瘤复发或转移，1例患者死于心脏衰竭。

图1 肿瘤组织镜下病理及免疫组化(×200)

A：膀胱类癌患者HE染色；B：免疫组化Syn阳性；C：CgA阳性；D：CD56阳性；E：膀胱小细胞神经内分泌癌患者HE染色；F：免疫组化示Syn阳性；G ：CgA阳性；H：CD56阳性。

表2 11例膀胱神经内分泌患者的病理资料

No.病理类型有无肌层浸润免疫组化SynCgACD56肿瘤数量合并其他肿瘤1类癌无+++++++++单发无2类癌无+++单发无3小细胞癌有+++++++++多发高级别尿路上皮癌4小细胞癌无+++单发腺癌5低分化神经内分泌癌有++++++_多发前列腺腺癌、高级别尿路上皮癌6神经内分泌癌有+++++多发高级别尿路上皮癌7神经内分泌癌有++++++++单发浸润性尿路上皮癌8小细胞癌有__+++单发无9高级别神经内分泌癌有+++-+单发无10浸润性高级别神经内分泌癌有+++++单发无11小细胞癌有+++++++多发无

3 讨 论

2016年WHO将膀胱神经内分泌肿瘤分类调整为高分化神经内分泌肿瘤(类癌)、小细胞神经内分泌癌(small cell carcinoma，SmCC)、大细胞神经内分泌癌及副神经节瘤。膀胱副神经节瘤大多数为良性病变，故较其他膀胱神经内分泌肿瘤类型预后好。

膀胱神经内分泌癌发病率占膀胱恶性肿瘤的0.5%～1%，平均发病年龄为60～70岁，临床表现多为无痛性肉眼血尿，男性发病率高于女性，男女比例为2∶1～5∶1[1-2]。目前发病机制尚不清楚,可能与缺少肿瘤抑制基因的某些位点或含有致癌基因(例如c-Myc)异常扩增、肿瘤抑制因子甲基化等有关[1,3]。大多数患者有吸烟史，所以吸烟可能是导致疾病的原因之一。目前关于膀胱神经内分泌癌的组织起源，最受学者支持的学说是起源于膀胱内具有多种分化潜能的干细胞，可以解释膀胱神经内分泌肿瘤可表达不同的神经内分泌和上皮标记物，还常与其他类型恶性肿瘤合并存在的现象[4]。有研究指出70%～90%的神经内分泌癌可以出现CgA阳性，特异性达92%，敏感性达96%。NSE敏感性高，但特异性低，Syn在神经内分泌癌的诊断中也有一定的意义[4]。

膀胱类癌目前以手术治疗为主，由于发病率极低，随访资料十分有限，目前要对该病进行较为准确的预后评估尚有困难[5]。SmCC是膀胱神经内分泌肿瘤中最常见的，大多数学者认为SmCC是混合型细胞癌，主张优先手术治疗。SmCC细胞恶性程度高，多数患者在诊断时已发生微转移，故单纯手术是不够的，需结合放化疗联合治疗。

膀胱神经内分泌肿瘤具有独特的生物学特性，其诊断主要依据病理及免疫组化。目前手术仍是主要治疗方案，但更好的选择应该是多模式综合治疗。膀胱神经内分泌肿瘤预后极差，早期检测、诊断和治疗是改善患者长期生存的关键。

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