骨肉瘤最新治疗及研究进展

张德绸，王廷帆综述，葛建华审校

（西南医科大学：1附属中医医院心脑内科；2附属医院骨与关节外科，四川泸州 646000）

骨肉瘤（Osteosarcoma）在原发性恶性骨肿瘤中最常见，发病率约2～3/100万/年，而15岁～19岁青少年高达到8-11/100万/年，占实体性肿瘤20%以上，男:女约1.4∶1[1]。骨肉瘤起源于间叶组织，恶性程度强，长骨干骺端由于血运丰富，最为好发，临床上以股骨远端及胫骨近端最为多见，其次多见肱骨近端，常见的肺转移通过血行转移的发生率达85%以上且进展迅速[2]。早期的医学发展限制，骨肉瘤的截肢保命为主流，5年生存率仅约20%，但肢体离断后残肢外观及功能影响大，造成患者心理伤害。随着医疗科学及技术的飞速发展，骨肉瘤保肢治疗成为可能，并逐渐在临床取代大部分的截肢术，保肢治疗达到80%以上，5年总体生存率提到65%～70%[3]。新辅助化疗及生物医学治疗技术的发展也为骨肉瘤的治疗开辟新道路、带来新希望。本文针对骨肉瘤治疗的临床治疗及研究进展综述如下。

1 化 疗

1.1 骨肉瘤化疗的发展

骨肉瘤的化疗始于20世纪60年代，Evans最早将丝裂霉素C用于治疗转移性骨肉瘤患者，1963年Sullivan等报道苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定疗效，1968年美国学者Andson用长春新碱、放线菌素和环磷酰胺联合治疗骨肉瘤，获取一定疗效，1972年报道阿霉素、甲氨喋呤和四氢叶酸治疗骨肉瘤的临床病例，开启骨肉瘤化疗的历史先河。

1.2 骨肉瘤化疗现状。

1.2.1 化疗药物选择

多柔比星、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺，号称骨肉瘤化疗的“四大经典”药物。多柔比星是最早临床使用化疗药物，疗效肯定，其致命的副作用是心脏毒性；表柔比星的心脏毒性明显降低，临床上有学者将其联合顺铂和异环磷酰胺治疗骨肉瘤，但表柔比星和多柔比星的研究结果并未证实其应有的优势，故不推荐用于骨肉瘤的常规化疗[4]。大剂量甲氨蝶呤的疗效确切，但需人体药物浓度检测，术后单独甲氨蝶呤治疗生存率40%，联合用药则可将生存率提至65%～75%，甚至有学者建议采用甲氨蝶呤治疗作为评估预后风险的指标之一[5]。顺铂是1965年美国科学家B.Rosenborg等[6]首次研究报道，抑制癌细胞DNA的复制、破坏细胞膜结构为其主要机制，后期被广泛应用于临床，并且局部治疗效果确切，但肾毒性、听神经毒性及骨髓抑制等副作用明显，有学者尝试用卡铂替代顺铂，减少副作用，但其临床疗效却明显不如顺铂。异环磷酰胺治疗骨肉瘤的临床疗效确切，并且联合用药可提高骨肉瘤的治疗效果，目前基础实验及临床试验仍在研究、探索及论证中，药物种类、剂量及配伍副作用的叠加等都是关注的焦点，但目的是提高疗效、提高生存率及生存质量、降低治疗副作用给人体带来的伤害等[7-8]。

自70年代年新辅助化疗的问世以来已广泛应用于临床，依据不同的剂量、配伍及顺序等，临床上可以衍生多种化疗方案[6]。临床应用有：①T方案（T4/T5、T7、T10、T12、T19），依据术前化疗敏感度与化疗后TNR（tumor necrosis rate）指标修正或更改化疗方案;②Bacci方案（IOR/OS2、IOR/OS3、IOR/OS4），术前甲氨蝶呤静脉滴注，48 h后阿霉素滴注，根据TNR调整，动、静脉联合给药可提高病人的保肢率及5年生存率;③COSS方案，顺铂静脉滴注，增加瘤体局部用药，提高患者保肢率及生存率;④TIOS方案，术前顺铂静脉滴注，术后再用大剂量甲氨蝶呤静脉滴注，可明显提高患者临床疗效。最有效的评价是保肢成功率、TNR、患者生存时间及生存率率、患者生存质量等。

1.2.2 化疗药物的毒副反应

化疗药物的毒副作用不容忽视，肝肾功能损害、骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应等[9]。临床上使用大剂量化疗药物，需注意水化、碱化尿液。针对大剂量化疗药物的骨髓抑制，可自体骨髓或造血干细胞移植用以改善患者预后，当然骨髓移植虽可解决骨髓抑制，但大剂量化疗药物对肝、肾等多脏器的毒性如何解除，仍有待研究的进一步深入探索。

2 放 疗

骨肉瘤细胞对于放疗相对耐受，临床上仅瘤体无法完全切除病人，高剂量放疗有用一定作用，术前、术后给予辅助放疗处理，并选择高能量射线放疗，也能取得较好的临床疗效[10-11]。由于放疗对骨肉瘤的敏感性相对较差，临床上多建议用于减轻患者的疼痛和应用于无手术机会的患者[12]。

3 基因治疗

将目的基因插入到个体的细胞或组织，达到治疗或预防个体疾病的一种生物医学方法，即“基因治疗”，这种技术不是用传统的药物或手术作为手段，其应用前景及价值无法估量，但目前大多仍处于科研基础实验阶段，仅少部分应用于临床观察。针对骨肉瘤治疗可能开展的基因治疗方法，主要包含：①反义基因治疗：指通过构建反义核酸技术阻断骨肉瘤相关癌基因或细胞因子表达，抑制瘤体生长、诱导肿瘤细胞凋亡。有反义DNA、反义RNA和核酶。反义基因不仅能抑制癌基因及突变抑癌基因的过表达，还能抑制肿瘤细胞的转移[13];②抑癌基因治疗：通过正常肿瘤细胞的抑制基因导入肿瘤细胞，达到抑制癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡，从而达到治疗作用。目前尝试的肿瘤抑制基因有p16、p53、p21和Rb，诸多还是处于科研阶段[14];③自杀基因治疗：遗传学中细胞通过凋亡杀死自己，以此为理论基础，在肿瘤细胞中插入一种自杀基因，通过激活启动自杀程序，选择性攻击肿瘤细胞，从而达到杀死肿瘤细胞的医学策略。目前两大研究热点是胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶和单纯疱疹病毒/丙氧鸟苷。理想的自杀基因在健康的器官不大量表达，能被“药物”明确与有效催化等，很显然研究合适的自杀基因及其诱导策略选择是关键和重中之重[15-16];④联合基因治疗：联合基因治疗起源于血液恶性肿瘤的发现，恶性肿瘤基因组的不稳定是其一个重要标志，应用不同目的基因之间的协同效应，针对恶性肿瘤不同基因靶位进行攻击或调控，寻找最佳的肿瘤治疗新模式[17]。目前研究最多的是自杀基因与细胞因子的联合治疗，既避免单个基因的缺陷，又能增强疗效，当然，大部分工作仍处于科研阶段，很多基因治疗缺乏特异性靶向，如何更好地实现基因特异性调控，提高载体的靶向性和转染率，实现基因联合治疗等诸多问题，还有待进一步深入探索。

4 免疫治疗

骨肉瘤的肿瘤细胞可凭借复杂的逃逸机制免除机体免疫杀伤，以患者正常细胞与恶性细胞间的抗原差异为基本理论导向，针对该瘤细胞免疫机制，研究其特有的免疫治疗方法，也称生物疗法，一直被认为是癌症患者一种特定和有效的方法，特别对晚期、转移性及复发性骨肉瘤提供新的有效的治疗方法。恶性肿瘤细胞的免疫原性低，不能提供足够的免疫信号给机体免疫系统，如果把免疫原相关分子导入肿瘤细胞并使其表达，增强瘤细胞的免疫原性，可对机体免疫系统产生较强的免疫刺激，激活体内CTL（cytotoxic lymphocyte）细胞产生特异性抗肿瘤作用，达到治疗的目的[18]。目前体外研究较多有IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18。

骨肉瘤的免疫治疗包括非特异免疫治疗、特异性免疫治疗、过继免疫治疗和导向治疗等，但主要包括两方面：增强免疫系统对肿瘤的免疫识别能力和增强机体免疫系统机能。通过激发、增强机体对肿瘤的免疫应答能力，抑制肿瘤的增长、侵袭、转移及复发，同时增强机体免疫系统机能。自然杀伤细胞及T细胞活性增强必然会对肿瘤细胞造成影响，对术后的复发和转移具有一定的预防作用[19]。基于最近对骨肉瘤的生物学和免疫学的深入了解，利用人体的免疫系统，特别是通过ATCT来加强骨原性肉瘤的治疗，成为一个越来越有吸引力的选择和研究热点[20-21]。

5 分子靶向治疗

分子靶向治疗是用具有高选择性及高亲和性的小分子药物或单克隆抗体，特异性地针对骨肉瘤细胞的不同阶段的变化，干扰肿瘤细胞生长所需要的特定的目标分子从而阻止肿瘤细胞的生长，而不是简单地干扰所有快速分裂的细胞，这是精准医学发展的基础[22]。

目前靶向治疗的焦点是HER2（human epidermal growth factor receptor 2），HER2的高表达与骨肉瘤生存率降低相关，HER2单克隆抗体曲妥单抗可以提高HER2阳性患者的生存率[23]。目前对骨肉瘤分子靶点的研究也成为一大热点，Geller等[24]利用放射免疫疗进行实验动物标记靶点治疗，疗效确切，表明IGF2R可能是治疗骨肉瘤的一新的治疗靶点。Li等[25]对骨肉瘤靶点lncRNAs也进行深入研究，发现该靶点的研究意思及靶点生物治疗的开阔研究前景。

6 手术治疗

随着化疗、免疫治疗等疗效的不断提高、手术技术的快速进步，影像学的飞速发展等多学科的共同繁荣，骨肉瘤保肢手术日趋成熟，已成为骨肉瘤外科治疗的标准术式。骨肉瘤保肢适应症[1-3]：Enneking分期I A-ⅡA、化疗敏感的ⅡB，主要神经血管未累及；全身情况和局部软组织条件良好，手术能达到边界根治性或广泛性切除；有良好的重建技术与条件，重建肢体的功能优于或不低于截肢后安装假肢；无转移灶或单发转移灶经全身化疗后可以广泛切除治愈者；患者要求保肢，并有良好是依从性。手术目的是挽救生命的同时尽可能保留患肢功能，当然需要有高层次的基础设施：丰富手术经验的外科及肿瘤科医生团队，良好的组织移植库、血库和血液制品设施，完备的重症监护设施等[26]。

6.1 原发病灶的切除

骨肉瘤原发病灶的完整、彻底切除，是避免复发的决定性条件。切除包括肿瘤骨及周围一切病理改变的组织，切除平面以骨肉瘤两端5 cm～7 cm，术前可以结合X片、MRI及骨扫描等确定手术切除平面及范围。因此手术切除边界是骨肉瘤手术治疗的重点，也是保肢手术的关键，未彻底切除病灶，患者局部复发达1/4，甚至更高[27]。

6.2 肢体重建技术

骨肉瘤手术切除病灶后会遗留较多的骨及软组织缺损，如何进行修复重建，是临床医师面临的又一挑战。目前常用方法：①关节融合术：是一种简单、有效方法之一。减轻患处疼痛、稳定肢体关节，但关节丧失功能，当今社会个体要求及生活质量不断提高，目前该治疗方法应用较少;②骨移植：有自体骨移植、异体骨移植。前者可取自体腓骨、锁骨等，必要时连带血管或其他组织结构一起对缺损区域进行修复重建；异体骨目前临床比较有价值的是同种异体结构性骨移植，提供移植骨局部骨结构完整性，但需要有骨库基础条件方可实施[28]。临床上自体骨联合异体骨移植，也取得较好的疗效;③瘤段骨灭活：瘤段骨切除后，酒精、微波、蒸馏水等方法灭活，再用于重建骨缺损，手术操作简单、费用低、骨组织匹配度好等优点[29]，但骨不愈合及病理性骨折等一定程度上限制临床推广使用;④Masquelet膜诱导技术：在临床治疗骨感染及慢性骨髓炎应用较多，该技术较为成熟，为瘤段切除骨缺损区域通过膜诱导成骨提供可能，与当今人工假体技术相结合，有望在今后科研或临床中出成果[30];⑤肿瘤假体：人工假体优良材质、个性化设计及3D打印技术的飞速发展，为临床治疗骨肉瘤切除后骨及关节缺损患者提供全新机遇，术前规划切取范围、CT数据输入、数字化模拟、个性化3D打印产品、消毒及配送等一系列规范流程已经在临床运用，假体置换最大优点：早期稳定、早期活动和早期承重，即刻恢复患肢功能，对髋和膝关节的功能恢复最为明显，并发症少，当然仍然存在远期假体松动及感染等问题[31-32]。⑥旋转成形术：主要用于儿童膝关节干骺端病变，踝关节旋转180°，功能相当于膝下截肢，由于外观差、患者心理负担重，目前临床极少运用。

6.3 肺部转移灶的处理。

骨肉瘤血行转移最常见部位为肺，所以骨肉瘤患者术后随访胸部影像学检查极其重要。一旦发生肺转移，患者预后较差，生存率远低。但即便如此，对于肺转移患者，目前仍主张手术切除转移灶，转移瘤切除术前、术后同样需要常规化疗[33]。手术指征：①原发灶已切除或可以一并切除，②仅见肺转移，③影像学提示转移灶大小较一致，④患者一般情况允许，可耐受手术。发生肺部转移的5年生存率19%～30%，虽然临床治疗骨肉瘤的科学研究及临床方法的不断革新与发展，但近些年来，临床治疗骨肉瘤的生存率及复发后的生存率并没有太大的提高[3]。Okiror等[34]研究报道即使发生肺部转移，有手术条件仍建议做肺部转移病灶切除，安全和有效，可以提高患者生存率及生存质量，但该术后再发生肺部转移，预后不良。

7 骨肉瘤治疗的展望

骨肉瘤筛查率低，临床有部分患者就诊时已经出现肺部转移等，治疗困难、病死率高，针对恶性肿瘤的标记物筛查缺少相应有效研究。尽管骨肉瘤的治疗取得了巨大的进展，但治疗中仍然存在诸多关键问题，如复发性和转移性骨肿瘤缺乏有效靶向治疗药物等。随着分子生物学研究的不断深入，针对肿瘤基因的研究逐渐增多，免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗为骨肉瘤的治疗提供更多机会及可能,不同治疗方法的最佳组合及策略也是当今研究的热点，相信不久的将来，骨肉瘤会被攻克。