多重耐药菌院内感染防控现状

刘 连 综述,孙鸿燕 审校

（西南医科大学护理学院,四川泸州 646000）

多重耐药菌(multi-drug resistant organism,MDRO)是指对3类或3类以上抗菌药物同时耐药的细菌。近年来,随着抗菌药物滥用,多重耐药菌甚至泛耐药菌检测率显著上升。常见的革兰阴性MDRO包括耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、多重耐药肺炎克雷伯菌、多重耐药铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌等；革兰阳性MDRO主要包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌等[1]。细菌耐药分为固有耐药和获得性耐药两大类,固有耐药主要由基因突变、染色体缺失等原因引起,获得性耐药的产生与抗菌药物滥用相关[2]。

医院感染是指住院病人在医院内获得的感染,包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染,但不包括入院前已开始或者入院时已处于潜伏期的感染。ICU是危重患者抢救和治疗的重点部门,医院感染率比普通病房患者高5～10倍[3]。暴发性MDRO医院感染主要来源于ICU,原因为ICU患者多为老年患者,各器官功能退行性改变,免疫功能低下,定植菌易位或菌群失调,且大量使用免疫抑制剂、糖皮质激素及碳青霉烯类抗生素,其它感染危险因素还包括侵袭性操作增加、病区环境及医疗设备未消毒到位,医护人员存在手卫生依从性差且防控意识薄弱的问题[4]。MDRO耐药与感染严重性日趋凸显。美国疾病控制与预防中心(CDC)报道,美国的医疗重症监护病房MDRO感觉率达到了41.7%,其中多重耐药鲍曼不动杆菌感染占58.3%；每年约有2.3万人死于MDRO感染,社会经济损失超过35亿美元,且MDRO感染导致抗菌药物治疗效果下降,延长患者住院时间,且可造成暴发流行、患者死亡[5]。目前MDRO院内感染防控现状分为几大类：①主动监测培养(active surveillance cultures,ASCs)；②去定植(Decolonization),包括选择性消化道去污(selective digestive tract decontamination,SDD)和选择性口咽去污(selective oropharyngeal decontamination,SOD)；③环境清洁(environmental cleaning,EC)；④手卫生(hand hygiene,HH)；⑤接触隔离(contact isolation,CI)；⑥抗菌药物管理(antimicrobial stewardship programs,ASPs)

1 主动监测培养(active surveillance cultures,ASCs)

传统的监测多重耐药菌的方法,如单纯的生物学观察、一份一份病例地抽查、患者送检标本阳性结果的记录以及追踪观察等,不能适应目前MDRO感染种类增多的新形势[6]。ASCs是指医院感染管理部门确定重点MDRO种类后,主动开展MDRO目标性监测,建立监测组织体系,明确分工职责,规范目标性监测程序,加强多学科的合作,尤其是微生物室、临床部门和感染控制部门之间的合作,以预防和控制MDRO感染[7]。Holzmann-Pazgal等[8]的研究发现ASCs可减少MRSA在ICU中传播,德国和国际指南推荐入院时MRSA潜在阳性患者ASCs。West等[9]的研究发现ASCs可以为防止医院内MRSA感染节约1545762美元。荷兰鹿特丹伊拉兹马斯大学医学中心[10]实施5年对MRSA感染实施主动筛查,控制了MRSA感染暴发。Karchmer TB[11]的研究表明ASCs产生的成本比ICU爆发性多重耐药菌感染产生的医疗成本(1306600美元)小19到27倍。由此可见：ASCs对防控,MDRO感染有明显的临床效果,然而目前国内存在MDRO感染监测定义和判定标准不统一,标本送检不规范,缺乏对MDRO医院感染防控措施的依从性监测等问题。马文晖等[12]采用计算机网络系统直接收集、统计及反馈医院感染病例监测资料,提高了报告的及时性和准确性,实现MDRO感染的实时监控,改变了传统的监测模式,提高了工作效率。喻晓芬等[13]在分析数据挖掘技术的基础上,对医院信息系统中的数据进行理解、准备、挖掘,并在手术室医院感染管理领域进行评估与应用,均取得了良好的监测效果。

2 去定植(Decolonization)

开放的上呼吸道病原体定植和呼吸道MDRO感染有因果关系。局部抗菌药物预防是预防ICU MDRO感染的一种非常有效的策略。去定植包括SDD和SOD,是对携带某特定MDRO的患者,口咽局部预防性地应用非吸收性抗生素,清除其携带的病原体,以减少交叉传播[14]。外用非吸收性抗生素选择性消化道去污染已被证实可预防机械通气患者医院感染,在欧洲已被广泛使用[15],各前瞻性RCT实验用的药物各不相同：包括使用给气管切开的患者给予庆大霉素[16],或使用多粘菌素、妥布霉素、两性霉素B[17]以清除口咽部定植菌以及口服肠道抗生素剂,或者使用多粘菌素B、硫酸新霉素、盐酸万古霉素[18],或者妥布霉素、硫酸粘菌素、两性霉素B[19]等。C Camus等[20]在法国的研究还证实：局部给药多粘菌素+妥布霉素和氯己定洗浴+鼻莫匹罗星使获得性MDRO感染大幅减少。美国密歇根安娜堡退伍军人事务处扩展护理中心和美国辛辛那提基督医院均用鼻莫匹罗星软膏减少了定植感染[21]。泰国曼谷三级护理大学医院和荷兰阿姆斯特丹医学中心的随机对照试验和荟萃分析表明：2%洗必泰溶液口腔消毒是预防机械通气患者VAP的一种安全有效的方法[22]。然而,法国进行的一项随机、双盲、多中心的研究表明：选择性消化道去污并不能改善ICU机械通气患者的存活率,尽管这大大增加了他们的护理费用。同时，Cerra FB等[23]的研究也证明了：选择性肠道净化(诺氟沙星+制霉菌素)可降低外科ICU患者的院内感染和住院时间,但不能降低器官功能衰竭的发生率或死亡率。Korinek AM等[24]的研究表明：由于一些抗生素的成本高昂,而SDD或SOD作用有限,因此这种技术应该只在特定的人群中使用。

3 环境清洁(environmental cleaning,EC)

大量研究证实,患者周围环境表面会被耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等MFRO污染。良好的环境清洁卫生对预防MDRO感染与蔓延有重要意义。通过加强对ICU内环境清洁的监测与干预,有效改进环境卫生清洁质量,可有效防控MDRO感染[25]。因此在MDRO预控工作中,环境的清洁消毒至关重要。澳大利亚的一项研究表明：ICU高频接触表面,如床单元、床旁物品、窗帘等,即使采用含氯消毒剂进行两次终末消毒,仍然有52%的MDRO检出率,常规的环境清洁并未达到期待的消灭MDRO的效果[26]。因此全球各医院均在积极开展有效ICU环境清洁的研究,美国休斯敦圣安东尼奥军事医疗中心的研究证明：便携式脉冲氙紫外线消毒可以有效减少MDRO,特别是革兰氏阴性杆菌引起的感染[27]。两个老年医学病房的一项交叉研究则表明次氯酸钠消毒剂清洗比用中性洗涤剂更能降低艰难梭菌感染[28]。《美国重症监护学报》的研究表明:使用2%或4%洗必泰葡萄糖酸盐清洁环境与普通清洁布和/或肥皂和水进行比较,MDRO明显减少[29]。有学者推荐使用过氧化氢蒸汽技术,但作为一种在医疗环境中净化环境的方法值得进一步评价[30].Philip C等[31]还建议应该使用一种新的目标化合物来客观评估各种卫生保健机构的清洁/消毒活动。我国尚晨阳等[32]多位学者用ATP生物荧光法对ICU环境物体表面卫生清洁质量进行监测,使环境卫生清洁质量保持在较高的水平,有效防控了ICU多重耐药菌医院感染。

4 手卫生(hand hygiene,HH)

手卫生为医务人员洗手、卫生手消毒和外科手消毒的总称。医务人员双手细菌种类、数量均远高于普通人群,手卫生因此成为切断感染途径进而控制医院感染最简单、最重要的方法。马里兰医学中心2001至2006年研究数据表明：由于医护人员手卫生做得不到位而导致MDRO感染率增至31%[33],Doebbeling BN等[34]的一项前瞻性多交叉试验证明有效洗手可以大大预防高危地区的MDRO感染。卫生部于2008年6月颁发了《卫生部办公厅关于加强MDRO医院感染控制工作的通知》,把医务人员手卫生列为重要的控制措施之一。但遗憾的是我国医护人员手卫生执行率约为40%～70%,且不同地区、不同规模、不同专业人员、不同指征手卫生依从性存在较大差别[33]。针对这一严峻问题,全球各医院均在开展提高手卫生依从性的活动与科研。澳大利亚新南威尔士各地的公立医院、比利时多个医院、美国波士顿塔夫医疗中心等均开展了“干净的手拯救生命”手卫生运动[34]。研究表明：多模式干预策略可提高ICU手卫生依从性,内容包括教育、海报宣传、口头提醒、手卫生剂产品的易得性等[35]。英国威尔士的一项研究表明：除了对手卫生的宣传、教育和提倡,高效的手部清洁剂也相当重要[36]。Mathai AS等[37]的研究证明了70%乙醇和10%聚维酮碘可能是最有效的去除鲍曼不动杆菌的清洗剂。布里斯班皇家妇女医院ICU则使用了三氯生,使手卫生的有效性大大提高,抗生素处方和MDRO医院感染率均有所降低[38]。

5 接触隔离(Contact Isolation,CI)

接触隔离是指接触MDRO感染/定植患者或可能受到污染的环境物体表面时,给予单间隔离或同种MDRO菌感染的患者的集中隔离等,以防止MDRO通过直接或间接接触患者及患者周围环境而流行传播[39]。单间隔离是首选的接触隔离措施,当单间隔离不能实现时,可将同种MDRO感染患者集中隔离。尽管有Zahar JR等[40]的研究认为接触隔离与一些医疗差错和不良事件的增加相关,如低血糖或高血糖、血栓栓塞、出血、多重耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎(VAP)。Cooper BS等[41]的文献综述表明医院管理MRSA的隔离措施是总体来说是非常有效的,即使在流行爆发环境下也能减少MRSA感染。法国贝桑松大学医院、英国格拉斯哥三级医院的研究以及Ben-Abraham R等[42]的研究也表明隔离室大大减少ICU医院感染的发生率。Jernigan JA等[43]发现,新生儿ICU的接触隔离可使MRSA医院传播的风险减少16倍。然而不是所有MDRO患者都能实现单间隔离,目前我国ICU单间病房少,主要用于严重MDRO感染患者的接触隔离。国外同样存在医疗资源的匮乏而导致不能及时有效地隔离MDRO感染患者的情况,德国ICU医院感染监控系统的数据表明,34.4%的德国ICU MRSA感染未隔离[44]。

6 抗菌药物管理(AntimicrobialStewardshipPrograms,ASPs)

抗菌药物滥用是MDRO感染的根本因素。Cai Y等[45]回顾了2 084种抗生素疗程,其中24%例使用不当,美罗培南最常见(31%),不恰当使用的最常见的原因是错误的选择(51%)和错误的持续时间(21.4%)。多项系统回顾和荟萃分析研究表明：ASPs是优化抗菌药物使用所需的核心元素之一,实施ASPs后,抗菌药物消耗量减少了39.5%,限制抗菌药物的使用减少了26.6%,使用广谱抗生素和碳青霉烯类,整体抗菌成本,和住院时间都有所下降[46]。泰国的ASPs干预包括教育,抗菌谱的介绍,控制抗生素处方,干预后抗生素处方率下降了24%,抗生素使用不当的发生率显著降低(42%～20%),持续抗生素使用减少,使三代头孢菌素的耐药率均显著降低,使用头孢唑啉和氟喹诺酮类药物增加,MDRO感染的发生率显著降低,节省总费用超过32231美元[47]。新加坡综合医院研究了ASPs对病人安全的影响,结果表明,ASPs干预并不能改变患者死亡率,但在医生拒绝ASPs干预的患者中,MDRO感染相关再入院率和14 d内再感染率较高。因此,ASPs可安全地减少患者ICU住院时间[48]。同时在日本国立病院机构栃木县医学中心,日本大阪大学医院、台湾彰化基督教医院、台湾社区公共教学医院、香港伊丽莎白女王医院以及在新加坡的一所三级医院实施则采用多学科的ASPs,结果表明：多学科合作的ASPs导致更短的抗生素使用时间,而不会危及患者的安全[49]。澳大利亚墨尔本的一所三级转诊教学医院、韩国750张床位的大学医院、台湾的一家大型医学中心实施了电子ASPs-在医院环境中使用计算机辅助抗菌系统减少了广谱抗生素的使用,增加了广谱青霉素的使用,并观察到金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感性增加,铜绿假单孢菌对多种抗生素的敏感性增加[50]。

以上六大措施均有系统评价和荟萃分析已证明抗菌药物管理的有效性和可行性,除以上防控措施外,还有减少和改良侵袭性操作、教育、主动报告、合理配置护理人员等措施,但这些措施缺乏足够的系统评价或高质量前瞻性的研究。同时,国外防控与国内防控有诸多不同,国外防控重视以上六大方面的前瞻性、多中心研究。我国则从法律层面制定了MDRO感染相关的报告、防控制制度和规范的消毒隔离制度,全国多家医院实行了多部门合作,但抗菌药物的管理长期不足,抗菌药物应用极不规范,可能与各医院注重经济效益等原因相关,且我国的多学科合作机制有效性有待提高,建议对存在的这些问题提出持续性改进意见[51]。针对我国防控制度不健全、医务人员对MDRO认知不足、防控知识掌握不全面、消毒隔离不到位、手卫生执行力低、抗生素滥用等情况,各种先进的管理体系未成达到一致的标准,较分散单一，在研究方面,国内高质量的前瞻性、多中心研究做得不足,多属于回顾性调查或病例对照研究,但多家医院均开展并应用了先进的管理体系。薛海荣等[52]建立了的MDRO感染防控无缝隙管理系统。黄学忠等[53]应用了PDCA循环法(计划-实施-检查-处理)来管理MDRO医院感染防控中的薄弱环节。黄乐群等[54]采取个案追踪法,即采取国际医疗认证联合委员会(Joint Commission International,JCI)评估医院质量过程中采用的追踪方法学,沿患者诊疗环节全程追踪。王虹等[55]学者积极推行了多学科合作MDRO管理模式。李凤容等[56]则实行精细化管理模式,朱颖霞等[57]采用标准化护理培训模式、关口前移管理模式。袁海燕等[58]观察应用了知信行模式,马媛等[59]研究发现应用品管圈管理方法。都晓燕[60]采取综合干预措施,何旗群等[61]在实施医院感染三级管理体系基础上,加强ICU临床感染管理小组一级管理。李梅玲等[62]实施组合式降阶梯集束化防控措施。四川大学华西医院重症医学科中心ICU设计了《多重耐药危急值报告登记本》[63]。刘敏等[64]成立多重耐药菌感控专职小组。荣丽娟[65]探讨了持续质量改进(Continuous Quality Improvement,CQI)方法。李娇等[66]构建医院感染logistic回归模型,对ICU患者发生MDRO医院感染的概率进行估计,提前进行针对性干预。尽管这些综合措施的共同特点是缺乏高质量的系统评价或前瞻性多中心的RCT实验的证据,未对纳入的措施进行质量评价。一系列措施的综合组成过程缺少足够的循证支持且没有应用循证证据分级进行评价,但这些先进的管理方法均证明可在一定程度上降低ICU MDRO感染率。因此大可鼓励我国医务人员在MDRO的防控管理上大胆创新,开发应用多种先进的管理体系,同时开展大样本前瞻性多中心的RCT研究进一步验证其有效性。同时,应根据我国医院感染防控工作的发展历史、国际发展现状,以及监测系统综合评估结果进行调整和改进。

7 结 语

多重耐药菌院内感染危险因素众多[67-68],目前全球防控现状仍不容乐观。世界各地均在采取一些干预措施以控制多重耐药菌的感染。国外已有多个系统评价和高质量的前瞻性多中心研究在开展,在国内目前还缺乏前瞻性的研究,多为各种先进护理模式的尝试,也取得了一定的效果,期待我国能开展更多高质量、前瞻性、多中心的干预研究以控制多重耐药菌的感染。