Nature：细胞衰老促进癌细胞干性化

朱国栋 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安 710061)

细胞衰老，是细胞应对包括癌基因激活或化疗所致的DNA损伤等外界打击时做出的自我故障性修复，其机制是通过启动细胞周期停滞状态，可清除潜在的有害细胞，避免其进一步扩增，从而维持机体的完整性；此外细胞衰老在器官发育中也发挥了重要作用。在肿瘤学领域，学者们认为细胞衰老可抑制癌前病变的出现，并有助于提高肿瘤化疗的疗效。研究发现，细胞衰老以及干细胞干性的维持在某种程度上由许多相同的分子信号网络调控，参与细胞衰老调控的关键效应信号分子诸如Bmi-1、p16INK4a、p21CIP1、p53，以及组蛋白H3的三甲基化赖氨酸9(H3K9me3)等，同时也参与了干细胞功能的调控，即维持干细胞的干性。对癌细胞而言，获得干细胞的干性，可能意味着癌细胞的侵袭性增强，并导致患者临床预后较差。但是，细胞衰老是否可促进癌细胞获得干细胞的特性仍不得而知。虽然以细胞周期停滞为表现的细胞衰老与细胞自我更新，两者听起来似乎前后矛盾，但是本文作者却通过深入的基础实验研究证实，化疗诱导的细胞衰老，可使癌细胞脱离细胞周期停滞的束缚，并唤醒癌细胞的内在机制，使癌细胞获得干细胞的干性，以及肿瘤驱动细胞的潜能(MILANOVIC M，FAN DNY，BELENKI D，et al.Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness.Nature,2018,553(7686):96-100.)。

本文作者对B细胞淋巴瘤患者探索化疗诱导的细胞衰老，是否可改变这些癌细胞的干细胞相关特性，利用Eμ-Myc转基因小鼠衰老或非衰老B细胞淋巴瘤进行基因表达及功能分析研究，作者发现衰老的B细胞淋巴瘤出现了明显的干细胞特性，即Wnt信号通路激活、干细胞标志物表达上调。利用靶向H3K9me3或p53模拟细胞自发脱离细胞周期停滞状态，作者建立了可调控的癌细胞衰老模型，研究发现与那些来自相同细胞族群并接受化疗但未出现衰老的B细胞淋巴瘤相比，出现衰老的B细胞淋巴瘤可再次进入细胞周期，激活Wnt信号通路，并获得较强的克隆形成能力。另外，体内实验也证实，这些衰老的癌细胞获得了较强的成瘤能力。最令人兴奋的是，在p53可调控的急性淋巴细胞性白血病以及急性髓系白血病模型中，暂时诱导癌细胞出现衰老后，可将那些无干性的白血病癌细胞转变为具备自我复制能力的白血病驱动细胞。作者又进一步对多种人白血病细胞株以及人恶性血液病原代标本进行深入研究，认为衰老相关干细胞干性的获得，是一种意想不到的，癌细胞自我编程的现象，可使癌细胞脱离细胞周期停滞的束缚，获得高度的侵袭及增殖活性，这种现象特别多见于复发性肿瘤患者的癌细胞中。

点评：本文作者探索并在Nature上报道了一种蕴藏在细胞内部的非常意想不到的自然现象，即细胞衰老与细胞自我更新的特性之间存在某种关联，大自然赋予了正常细胞获得衰老相关干细胞特性的潜能，以应对来自促凋亡及促衰老因素所导致的机体组织消亡的压力，而这种细胞衰老相关的干细胞特性，很可能是机体组织自我更新潜在源动力。对于癌细胞而言，癌细胞衰老，对于肿瘤总体生长本身而言是有益的，因为通过细胞衰老可以清除掉那些本身存在缺陷的癌细胞；但是衰老后的癌细胞，很可能获得干细胞的某些特性，从而表现出较强的恶性潜能，因此当肿瘤复发后，往往表现出较强的侵袭性。据此，在未来的癌症治疗领域，应该有针对性的清除那些衰老的癌细胞，以避免这些细胞中的一部分通过细胞衰老获得的干细胞特性，进而演变为恶性度更高的癌症。