CXCL2在肿瘤中的表达及意义

李晓燕　吴微微　常晓悦

细胞趋化因子是一类小分子蛋白（8-14kDa）在免疫应答过程中通过与宿主细胞表面的受体结合而发挥作用。这类小分子蛋白可以由多种细胞分泌，如白细胞、内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞。CXC家族是趋化因子家族的一个亚型，根据ELR与胱氨酸的位置关系分为 ELR+和 ELR-两类。ELR+（CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8）基因位于4q12-q13，它们具有相似的作用，如在生理及病理情况下促进血管形成的作用。 生长调节致癌因子GRO家族是CXC ELR+家族一员，包含CXCL1，CXCL2及CXCL3。CXCL2又被称为GROβ、MIP2-α、GRO-2蛋白、CXCL2，最早发现于黑色素细胞瘤细胞表面，通过研究，最早发现其参与体内炎症反应，趋化各种炎症细胞到达特定部位，之后逐渐发现CXCL2在黑色素瘤中高表达，其表达程度与黑色素细胞瘤的恶性程度相关。CXCL2与CXCR2受体结合，介导血管形成、干细胞分化、中性粒细胞聚集、神经递质释放、创伤修复。CXCL2参与细胞增殖，凋亡，肿瘤形成、发展及扩散。

1　CXCL2与肿瘤的关系

1.1　CXCL2与消化系统肿瘤

近期CXCL2与消化系统肿瘤相关研究较多[1]，也较为全面，有研究显示CXCL2在口腔鳞状细胞癌癌中高表达，在小鼠中，CXCL2通过刺激破骨细胞从而参与对骨破坏，在人体中CXCL2的作用尚未见报道。

在食管癌患者的相关研究中发现，食管癌患者血液中，血清CXCL2明显高表达，其表达水平与肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移有关，但与性别或食管癌的组织学分级无关。血清检测的敏感性和特异性性分别为73.61%和56.63%，该实验提示CXCL2作为癌基因产物在食管癌肿瘤形成发展、肿瘤细胞的增殖，和转移中起了重要作用，血清CXCL2可作为判断预后的一项指标[2]。在食管癌的治疗中，发现高表达CXCL2的食管癌患者可能对顺铂化疗反应更好。而在另一些研究中发现食管癌中CXCL1、CXCL2、CXCL3与CXCR2结合可能成为治疗干预的潜在靶点。

通过免疫组化方法发现在胃肠道肿瘤组织中[3]，CXCL2在细胞质和细胞核中均有高表达，其表达与肿瘤大小、核分裂指数有关，与患者的5年和10年总生存率的预后相关，故考虑CXCL2的表达与恶性胃肠道间质细胞瘤表型有关，CXCL2可能可以作为胃肠道间质细胞瘤预后不佳的标志物。但在其他病理类型胃癌[4]中，CXCL2的表达及其与预后等相关性罕有报道。

CXCL2与结肠癌的相关性的研究较多，有研究显示甚至在癌前腺瘤组织中，CXCL2表达明显增强。联合检测血清CXCL2、CEA、CA199可有效提高直肠癌[5]的诊断的敏感性。其他研究显示血清CXCL2在结肠癌中表达明显增高，其升高水平与肿瘤分期及浸润深度有关，与病理类型，淋巴结转移，性别无关；其敏感性及特异性分别可达到56.1%及95.31%，故考虑血清CXCL2可作为大肠癌的生物标志物，而血清CXCL2的过表达提示预后不良。在结肠该组织的相关研究发现，组织中CXCL2过表达，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，考虑CXCL2可能可以作为结肠癌患者预后不良的独立指标，同时CXCL2可能是结直肠癌的潜在治疗靶点。CXCL2在肝癌患者血清中表达明显增高，其升高水平与肿瘤分期，肿瘤大小有关，与年龄、性别、肝硬化、AFP无关，CXCL2作为癌基因产物，参与肿瘤发生和转移。另有研究显示其在肝癌转移过程中可能发挥关键作用[6]。

1.2　CXCL2与生殖系统肿瘤

CXCL2在卵巢癌组织中高表达，其表达水平与临床分期、腹水，淋巴结转移有关，CXCL2可能参与肿瘤的发生与转移，研究表明CXCL2高表达的卵巢癌患者预后差。在治疗中通过孕激素和骨化醇抑制CXCL2可抑制磷酸化和NFkB，从而抑制卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤浸润及转移，故CXCL2可能成为潜在的分子靶点。

CXCL2在正常乳腺中轻度表达，在αER阴性肿瘤中高表达，通过诱导乳腺癌αTNF的细胞参与调节乳腺癌中肿瘤细胞的形成，但其与预后没有直接关系。而在在前列腺癌中，CXCL2参与溶骨过程[7]。

1.3　CXCL2与其他肿瘤

CXCL2在黑色素细胞瘤中被发现，并且发现其在肿瘤细胞中的高表达，其表达程度与肿瘤的恶性程度相关，CXCL2可能有使非肿瘤细胞向肿瘤细胞转化的功能。究其原因可能与其通过旁分泌对肿瘤血管生成和生长的促进关系及通过自分泌影响黑色素细胞有关。CXCL2表达较低的黑色素瘤中，肿瘤血管形成较少，提示CXCL2在血管生成的重要性。

有文献报道CXCL2与膀胱癌的预后相关，也有文献报道CXCL2增强原发性慢性淋巴细胞白血病中癌细胞在体外的存活能力。在呼吸系统，发现高增长CXCL2表达可能与喉癌的发生发展密切相关。因此，格罗β可以作为预测喉癌预后的一个有用的生物标志物和靶向组中β可能提供一种新的治疗策略。

2　结论

目前，有实验显示多种趋化因子入如CXCL1、CXCL8均参与多种肿瘤的形成、发展、转移；而CXCL2作为趋化因子CXC家族ELR+成员之一，由于其对血管形成的作用，参与细胞形成及凋亡过程，故考虑其参与多个系统肿瘤的形成、发展、转移；在一些研究中发现CXCL2表达水平与年龄、性别、细胞分化，甚至类型无关，与肿瘤的大小，TMN分期，浸润情况及淋巴结是否转移有关，故考虑CXCL2的表达可能与患者预后有关；部分研究显示CXCL2在某些肿瘤患者血清内表达明显增高，故其可能可成为一个新的癌症诊断指标，也可能作为监测肿瘤的复发的新指标，同时与其他肿瘤标志物如CA199、CA125、CEA等联合检测可以增加检测的敏感性及特异性，提高肿瘤的早期检出率；在治疗方面CXCL2可能成为多种肿瘤的治疗潜在靶点，为肿瘤的治疗提供新的方向，而对于目前现有的靶向药物耐药问题可能得到进一步改善，从而提高患者生存率，改善患者的生活质量，降低患者的经济负担。但是目前研究多集中在消化系统，在其他系统研究不足；CXCL2能否在多系统肿瘤中发挥其诊断、治疗作用，还需要进一步研究其在其他系统肿瘤中的表达情况，其表达相关性及其表达的作用机制[8]。

总而言之，CXCL2有望成为多种肿瘤检测、监测及治疗的新靶点；趋化因子CXCL2为肿瘤的诊断及治疗带来新的前景。

[1]郑敏，孙思进，高红军，等. GROβ在结直肠癌肿瘤血清中的表达与临床病理相关性研究[J]. 中国肿瘤临床，2015，42（10）：519-524.

[2]郑荣寿，左婷婷，曾红梅，等. 中国肝癌死亡状况与生存分析[J].中华肿瘤杂志，2015，37（9）：697-702.

[3]Zheng Z，Zheng M，Bi J，et al. Serum GROβ: a potential tumor-associated biomarker for colorectal cancer[J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（2）：2526-2535.

[4]赵敏，郭运生，肖芳，等. 趋化因子1在胃癌中的表达及其与临床病理参数的关系[J].中国医药导报，2016，13（29）：91-93.

[5]涂露霞，万红萍，熊磊，等. 结直肠癌BRAF和K-ras基因状态及其病理意义[J]. 广东医学，2014，35（21）：3368-3371.

[6]刘页玲，尹春华. 趋化因子配体2、5在前列腺癌组织中的表达[J].中国老年学杂志，2016，36（2）：295-296.

[7]刘劲松. 体外构建三维肝肿瘤模型及药物筛选[J]. 中国组织工程研究，2014，18（27）：4389-4394.

[8]高雯，朱滔，朱笕青. 趋化因子CCL28在炎症与肿瘤中作用的研究进展[J]. 生命的化学，2016，36（3）：359-362.