17岁男性猝死运动员新基因位点报道

李十红 吴翔宇 王甦 王茜 李小燕 孙涛

临床资料 患者，男性，17岁，学校田径运动员，主要从事跳高运动，身高189cm，体质量65kg，每天3～4h进行高强度体育训练。2017年6月27日，晨起站立后，突然意识丧失倒地，不能唤醒，家人呼之不应，颈动脉未扪及搏动，立即开始心外按压心脏复苏。120救护车医护人员赶到现场，心电图提示：窦性停搏，室性逸博心律，血压测不出，医护人员继续实施心外按压和面罩辅助呼吸，5min后恢复窦性心率和自主呼吸，当地医院检查头部和肺部CT正常，冠状动脉CTA正常，心脏超声未提示心脏结构和功能无异常，给予高压氧舱治疗后出院。

同年7月28日，来北京安贞医院进一步诊治，动态心电图监测：QT间期恢复正常420ms，24 h频发室性期前收缩9 804次。冠状动脉造影示：左右冠状动脉正常，左前降支-肺动脉漏。运动负荷试验阴性，直立倾斜试验正常。心肌磁共振检查：未见异常，排除各种相关的心肌病。头颅磁共振未见明显异常。为了进一步了解是否存在家族遗传基因异常，我们利用高通量测序技术同时对患者及其父母进行基因测序检测，针对心源性猝死（包括遗传性心律失常及心肌病）相关的61个基因进行检测［1-2］，依据美国医学遗传学与基因组学学会（The American college of medical genetics and genomics，ACMG）指南对单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）及 InDel（insertion-deletion）插入缺失标记的信息进行注释。并未发现该患者和其父母包含已知或疑似致病突变基因，但在对患者基因检测结果中包含了2个从未报道过的心肌病突变位点，利用生物信息学预测发现均为有害，在此之前暂还没有这两个突变位点MYH7，c.1396G＞A；TTN，c.33 820A＞T的任何相关文献报道。

患者出院规律服用药物酒石酸美托洛尔12.5mg，地尔硫卓90mg等药物治疗，至同年10月底自行停药。12月5日晨起后，再次发生晕厥，呼之不应，其父对其实施心外按压，6 min后复苏成功。在此就诊当地医院24 h动态心电图提示：24 h总心搏128 606次，56～140次/min，平均心率 90次/min，窦性心律，室性期前收缩30 878次。次日给予射频消融治疗，电生理检查发现起源大致定位于肺动脉瓣下右心室流出道间隔偏后壁标测到激动最早点，较自发室性期前收缩QRS波提前18ms，于此处反复放电消融，停止放电室性期前收缩复现。考虑室性期前收缩起源部位较深，拟在主动脉窦内标测消融。在右冠窦内标测室性期前收缩最早起源点V波较自发室性期前收缩QRS波提前20ms，其前可见碎裂电位，造影提示：靶点距离冠状动脉开口有一定距离，在此放电消融室性期前收缩消失，附近多点巩固放电，手术成功。出院后30 d后复查动态心电图，室性期前收缩，室性心动过速消失。嘱患者长期口服酒石酸美托洛尔12.5mg，2次/日治疗。

随访6个月患者身体健康，未再发作晕厥，每月动态心电图检查无室性期前收缩出现，总心搏，平均心率均在正常范围之内。并且已经停止高强度的专业体育训练，可以胜任正常的体育活动，如慢跑、游泳及骑自行车等，目前继续长期服用美托洛尔。

讨论心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是一种严重的心脏事件，由世界卫生组织定义发生在第一个小时后，已知或未知的心脏疾病患者的症状［3］。在工业国家，SCD是导致死亡的主要原因，每年的发病率为18.6～126/10万［4］。在青少年中，人口相当比例的SCD可以归因于遗传性结构心脏异常如肥厚/扩张型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，dilated cardiomyopathy，HCM/DCM）和致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）。除了这些结构异常，特定数量的突然死亡，因尸检调查不够普及特别是在年轻人中仍然无法解释。由于复苏率较低、病死病残率高，已成为重要的公众健康问题［5-6］。目前青少年心脏猝死流行病学研究在致力于找寻SCD发生的危险因素和病因的同时，发现其存在遗传倾向。

在过去的10年里，DNA测序变得更快且更便宜，这主要得益于高通量测序（high-throughput sequencing）技术的迅猛发展。目前该技术处于快速发展的阶段，新技术层出不穷，周期不断压缩、成本逐年下降，使得临床医生可以把基因组数据转化成具有临床指导意义的结果。随着HTS技术的广泛应用，以其高输出量与高解析度的特性，临床实验室可利用疾病靶基因 panel、外显子测序以及全基因组测序进行分析，不仅为我们提供了丰富的遗传学信息，能识别人类基因组中大量变体［7］。对于该青少年我们利用 HTS技术进行了心源性猝死（包括遗传性心律失常）相关基因检查，并未发现该患者包含已知或疑似致病突变基因，而检测到2个从未报道过的突变位点，进行功能预测发现均为有害。在此之前暂还没有这两个突变位点 MYH7，c.1 396G＞A；TTN，c.33 820A＞T的相关文献报道，其临床意义更有待于进一步的阐明。

本文报道特点是患者为青少年，从事竞技体育，猝死两次均复苏成功病例，而且常规实验室及影像学检查未见明显异常；经验性联合应用美托洛尔和地尔硫卓等有效控制了心律失常；第二次猝死是出院后大约6个月患者自行停用抗心律失常药物1个月后发生，经过多次动态心电图监测发现间断出现大量室性期前收缩，占总心搏的30%以上。应用电生理检查发现室性期间收缩起源大致位于肺动脉瓣下右心室流出道间隔偏后壁。我们分析该青少年猝死发生原因可能与起源于肺动脉瓣下右心室流出道的大量室性期前收缩诱发的致死性室性心动过速密切相关。同时，并不除外可能早期心肌病致心律失常可能性，虽然我们检测到2个有害的心肌病突变位点，但其具体的临床意义还需要的进一步的阐述。

本例并没有检测到已知的致病突变，由于遗传性心血管疾病的遗传异质性和复杂性，即使在 HTS普及的今天，依然不能给出确定的答案，需要基因型与表型的整合，更有待于今后临床进一步的阐明两者的关系及其临床意义，此举对完善疾病与遗传信息的共享平台，最终丰富该类疾病的遗传知识库，促进遗传性心血管疾病精准诊疗的发展意义重大。