血管治疗可改善高血压引起的射血分数保留型心力衰竭预后

陈斌 黄进宇

舒张功能障碍与日益增高的心血管病发病率和病死率独立相关[1]，其危险因子包括高血压、糖尿病、年龄、女性和肥胖[2]。舒张功能障碍的病理生理常常包括左心室舒张受损和（或）左心室僵硬，这主要由心肌肥厚、心肌缺血、β肾上腺素能张力下降或者心肌结缔组织形成增多等引起[3]。舒张功能障碍患者主要表现为休息或活动后呼吸困难，左心室舒张功能障碍引起肺瘀血是部分原因[4]。高血压患者中有一半有舒张功能障碍。因此，基于高血压的高流行性，寻找高血压患者舒张功能障碍治疗措施迫在眉睫。然而，针对这类人群的临床证据非常有限。高血压通过功能性及结构性改变引起血管硬化。动脉硬化是左心室舒张功能障碍的独立预测因子，动脉硬化的严重程度和左心室舒张功能障碍严重程度直接相关[5]。在本文中，我们将讨论动脉硬化和左心室舒张功能障碍的关系及针对血管的治疗给舒张功能障碍的作用。

射血分数保留型心力衰竭（心衰）是多因素作用的结果，其机制仍未完全知晓。除了已知的危险因素，动脉与心肌硬化及它们间相互作用相互影响被认为是射血分数保留型心衰重要发病机制[6]。随着左心室僵硬度的增加，高血压及射血分数保留型心衰患者大血管也随之硬化，这有助于保证心脏的供血及最大效率[7]。除此之外，射血分数保留型心衰患者也表现为微血管功能障碍，这通过激光多普勒血流仪证实内皮相关的微血管舒缩功能减弱[8]。Lee等[9]报道，与对照组相比，射血分数保留型心衰患者肱动脉血流介导的血管扩张及反应性充血减弱，提示其大血管及微血管内皮功能障碍。微血管功能障碍可引起应激性心肌灌注受损，会导致心肌缺血、微血管梗死、血管稀疏及周围纤维化，最终导致射血分数保留型心衰[10]。通过对尸解的心脏标本研究发现，射血分数保留型心衰患者较对照组的微血管稀疏及纤维化更严重[11]。最近的证据表明，射血分数保留型心衰患者微血管缺血导致舒张功能储备异常[12]。

1 高血压与动脉硬化

高血压是心血管病高危险因子并与多种心血管疾病相关，如射血分数保留型心衰和缺血性心肌病。研究发现高血压和动脉硬化密切相关。

高血压使血管原先排列有序的弹力纤维逐渐变为细小碎裂。弹力纤维的变性引起胶原纤维增加同时往往伴随基底膜钙沉着[13]。炎症在高血压引起动脉硬化中发挥着一定的作用[14]。通过测定颈动脉－股动脉脉搏波速度来评估动脉硬化，发现动脉硬化与高敏C反应蛋白和IL－6高度相关[14]。高血压通过刺激内皮细胞黏附分子表达和炎症细胞迁移到血管壁而诱发动脉硬化[15]。高血压同时刺激血管内平滑肌细胞的迁移及增殖，这将进一步加重动脉硬化[16]。

2 高血压是冠状动脉硬化的主要风险因子

高血压患者对化学物质或剪切力刺激引起的内皮依赖性冠状动脉扩张能力受损，即使冠状动脉没有严重狭窄[17]。一氧化氮由内皮释放并扩散到血管壁，其在调节血管张力上起着重要作用，其主要通过引起平滑肌舒张和肌纤维松弛[18]。研究发现高血压患者内皮来源的一氧化氮合成能力及活性都减弱[19]。另外，高血压可引起冠状动脉内膜增厚，这将增加一氧化氮扩散难度，同时高血压可降低血管平滑肌对一氧化氮敏感性，这都将引起冠状动脉张力升高[19]。高血压促使冠状动脉通过血管壁增厚来保持正常的血管张力，结果导致血管腔的减少[20]。而平滑肌细胞增殖和肥厚引起冠状动脉壁增厚[21]。除了压力及化学刺激，血管紧张素Ⅱ、转化生长因子β、血小板源性生长因子及内皮素同样可引起冠状动脉重构，这些物质在高血压中高度表达[22]。

3 动脉硬化与舒张功能障碍

左心室射血产生的脉搏波传导速度随着动脉硬化的增加而增快，因此，反射回来的脉搏波在心脏收缩期提前到达，这将增加中心动脉压的波幅，从而增加心脏后负荷和中心脉搏压[23]。增加的心脏后负荷可引起心脏肥厚，同时将影响左心室舒张[24]，这两个因素都与舒张功能障碍相关[25]。另外，因反射回来的压力波落在了收缩期而不是舒张期，导致中心舒张压降低和冠状动脉血流量减少，引起冠状动脉缺血，促使心肌与血管周围纤维化[26]，将进一步加重左心室舒张功能障碍。研究报道左心室舒张功能障碍与动脉硬化严重程度直接相关[5]。

4 针对血管的治疗

尽管大量的人患有高血压与左心室舒张功能障碍，但目前仍无有效治疗措施。降低血压可改善左心室肥厚及舒张期充盈指标，可使舒张功能障碍得到改善。ACEIs或ARBs被认为可改善舒张功能障碍，它们一方面可减少血管收缩及容量负荷，另一方面阻止心肌肥厚与纤维化，其主要机制是通过抑制RAAS。然而，舒张功能的改善是否可改善预后仍然未得到证实[27]。β受体阻滞剂通过减慢心率使左心室充盈时间延长而改善舒张功能，同时还可通过降压使心肌耗氧减少及减少左心室心肌肥厚而改善舒张功能[28]。但舒张功能的改善能否减少病死率需要进一步的研究。钙离子受体阻滞剂通过降压、减慢心率和改善心肌肥厚给舒张功能障碍患者带来一定的好处,而其长期效果仍待进一步证实[29]。虽然许多高血压药物可通过降压而改善高血压患者的舒张功能[30]，但这些舒张功能的改善能否改善预后仍然需要进一步的研究。不像ACEIs、ARBs、β受体阻滞剂及钙离子阻滞剂,他汀类药物的治疗可大大改善舒张功能障碍患者的生存率[31]。他汀类药物的这个作用可归功于其“多效性”，即降胆固醇外的其他作用[32]。首先，他汀类药物有温和的降压作用，可减少心肌肥厚和改善舒张功能[33]。其次，他汀类药物对心肌肥厚和纤维化的有利作用可改善舒张功能障碍[32，34]。最后，他汀类药物可通过影响内皮功能和抑制动脉粥样硬化而改善动脉硬化[33，35]。

是什么作用引起他汀类药物改善预后优于ACEIs、ARBs、β受体阻滞剂及钙离子阻滞剂？所有的这些药物都可通过降压与抑制左心室肥厚和纤维化而改善舒张功能[27]。然而，只有他汀类药物可通过改善内皮功能和抑制动脉粥样硬化而减少动脉硬化[33，35]。ARBs可减少小动脉血管壁中膜与管腔的比值，但其不可改变动脉硬化。另外，阿替洛尔不但没减少中膜与管腔的比值，反而增加小动脉硬化[36]。综上所述，动脉硬化和舒张功能障碍相关。因此，减少动脉硬化可能是治疗舒张功能障碍的潜在手段。

血管壁细胞外基质中弹力蛋白和胶原蛋白变性可导致动脉硬化。基质金属蛋白酶在血管壁胶原分解中起着重要作用，其活性和动脉硬化相关[37]。因此，针对基质金属蛋白酶的药物也许是未来治疗舒张功能障碍选择之一。

研究报道高血压患者中炎症因子与动脉硬化相关[14]。他汀治疗的患者具有较好的临床结果及更低的病死率，这可归因于其抗炎作用及抑制动脉硬化[38]。因此，抗炎治疗也许能改善高血压患者舒张功能障碍的临床预后。

健康的内皮通过平衡血管舒张因子及收缩因子的产生、抗增殖及抗炎作用而调节血管张力[39]。功能障碍的内皮增加动脉硬化及削弱心肌灌注，从而导致心室舒张功能障碍[40]。血管壁上胶原蛋白与弹力蛋白的比值影响动脉硬化，血管外膜滋养血管堵塞将增加胶原蛋白与弹力蛋白的比值及动脉硬化，这提示滋养血管也许在调节动脉硬化上起重要作用[41]。因此，针对滋养血管的药物或祖细胞也许是治疗舒张功能障碍潜在的手段。

降胆固醇治疗可减少动脉硬化[33]。限制钠盐摄入及体育锻炼等非药物手段可给动脉硬化带来有利的作用[42]。

总之，针对血管的联合治疗措施也许可以改善舒张功能障碍患者预后，未来研究将进一步深入。

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