心房颤动导管消融术后复发常见相关危险因素分析

王 璐 董建增

心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常，目前治疗主要集中在药物治疗及经导管射频消融术(radiofrequency catheter ablation, RFCA)治疗，治疗的主要目的是消除或减轻患者症状，预防心力衰竭和血栓栓塞并发症，降低致残率和病死率，倘若患者能转复并长期维持窦性心律，此谓最理想的治疗结果。然而目前药物治疗存在众多问题：有效性不能长期维持，继续服药疗效下降，或出现与药物相关的不良反应而停药。由于药物治疗(包括抗凝治疗)是长期或终身的，药物带来的不良反应成为不可避免的问题。另外，积极的药物治疗往往也不能阻止心房颤动病程的进展，患者的心功能或终将随着病程延长恶化。

RFCA可治愈心房颤动，改善患者的临床症状、生活质量和心功能，提高患者的存活率。2016年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南进一步将RFCA适应证扩宽，其可作为症状性阵发性心房颤动的一线治疗，合并心力衰竭或长程持续性心房颤动患者也可考虑RFCA。随全球范围内开展心房颤动RFCA电生理中心以及相关研究的日益增多，RFCA术目前已日趋完善，尽管如此，术后复发仍然是临床上面对的最大难题，一项纳入63个临床研究的荟萃分析显示，在未服用任何抗心律失常药物的情况下，单次RFCA术后第12个月患者窦性心律维持率仅为57%[1]。由于电生理医生在消融手术时往往根据心房颤动类型选择于患者最优的方案：基于环肺静脉隔离(阵发性心房颤动)或附加心房基质改良如心房碎裂电位消融或者线性消融(持续性心房颤动)等，由此可见术后复发与否很大程度上取决于患者本身的临床相关危险因素而不仅仅在于消融术式的不同。因此，对于临床医生来说，术前分析并干预患者术后复发常见的相关危险因素，与根据不同患者选择不同消融术式对于患者结局的影响同样重要。

1.导管消融术后心房颤动复发定义及机制

心房颤动RFCA术后复发的定义为：术后任何时间发作的持续时间≥30s的心房颤动、心房扑动及房性心动过速的房性心律失常。其种类各异，包括早期复发，晚期复发以及更远期复发。如上分类有重要的临床意义，因不同种类复发常源于不同的病理生理机制、伴随不同的相关危险因素。

(1)早期复发 RFCA后3个月内发生的持续时间≥30s的心房颤动/心房扑动/房性心动过速等房性心律失常，称为早期复发，这是因为RFCA术后常常存在特殊的“延迟治愈”现象，即部分患者在术后早期存在房性心律失常的复发，甚至比术前发作症状重、次数更为频繁，但之后这些以心房颤动为主的复发性房性心律失常可自行消失患者可长期维持窦性心律。虽然此种现象目前机制并不完全明确，考虑可能与RFCA术时引起的局部心肌不稳定瘢痕形成，炎症反应或术后暂时交感副交感神经失衡等一过性致病因素有关[2]，因而早期复发不应认为是治疗失败。

(2)晚期复发 RFCA术3个月后发生的持续时间≥30s的心房颤动/心房扑动/房性心动过速等房性心律失常，称为晚期复发。此期心房颤动发作常常认为是肺静脉电隔离不完整，若患者发作房扑则通常是因消融术中线性消融不完全，部分晚期复发患者因其存在肺静脉外的触发灶，多为常规消融未能涉及的部位如上腔静脉、冠状静脉、Marshall韧带、右心房界嵴和左右心耳等，还有部分患者可能术前合并有其他被心房颤动掩盖的心律失常等原因，此种复发患者常常使用药物效果并不好，通常建议再次行RFCA手术，但是，患者往往因本身承受复发的痛苦以及高昂的医疗费用却步，为避免上述情况发生，手术医生应尽可能在第一次手术时做到完全隔离肺静脉或消融径线达到完全阻断。

(3)更远期复发 RFCA术12个月后发生的持续时间≥30s的心房颤动/心房扑动/房性心动过速等房性心律失常，称为更远期复发。此种复发也常与肺静脉传导恢复有关，但多数是由于基础疾病存在使得心房组织进行性纤维化、左心房进行性增大使得心房结构及电生理传导发生重构诱发患者再发心房颤动[3]，因此为预防更远期复发需要强调控制患者的其他临床相关危险因素，如器质性心脏病、糖尿病、超重、酗酒、吸烟等。

2.导管消融术后心房颤动复发常见相关危险因素

许多观察性研究报道了RFCA术后心房颤动复发相关因素如：心房颤动类型和时程、合并疾病、左心室功能及左心房前后径等。然而现有关于术后复发危险因素的研究证据不高且多为单中心小样本研究，不同中心对于危险因素的界定各有差异，RFCA手术对于患者的选择窗较窄，患者术前各异的临床状态、术后随访资料的不同收集方法以及在数据统计分析过程中应用不同方法都会导致对同一危险因素的各异解释，即便如此，术前确定常见相关临床危险因素对于指导临床医生进行RFCA适应证的选择仍然十分重要。

(1)心房颤动的类型及持续时间 初发心房颤动常常表现为阵发性，随病程进展，心房结构和电生理均可发生重构，最后进展为持续性心房颤动，指南推荐RFCA时机常常选择在心房颤动由阵发性进展成持续性之前进行。虽然对于持续性心房颤动患者电生理医生在环肺静脉隔离之外常常附加心房基质改良，但是无论采用何种消融术式，阵发性心房颤动与持续性心房颤动术后随访复发率均有显著差异，一项纳入34个研究的系统分析显示，非阵发性心房颤动(持续心房颤动和长程持续性心房颤动)术后复发率是阵发性心房颤动患者的1.59倍[4]。研究显示，持续性心房颤动的持续时间也与术后复发有密切关系，持续时间越长术后复发概率越高，但是阵发心房颤动患者术前发作频次与术后复发并无关联[5]。

(2)年龄与性别 心房颤动发病率与年龄成正比。>75岁老年人心房颤动患病率约3%，年龄不仅是心房颤动患病的危险因素，还是患者发生脑卒中的危险因素[6]。但是年龄这一危险因素尚存在争议，一些研究显示年龄与消融术后复发并无关联，可能与其研究纳入高龄患者数目较少导致的偏倚有关。

女性心房颤动患者的管理诊疗偏保守谨慎，这与患者本身性别特性有关，但就目前的研究结果看来，女性被认为是心房颤动脑卒中的高危因子，对节律控制治疗反应不佳并且是电复律术后复发的危险因素[7]。但是对于RFCA来说，女性性别对于术后复发的影响因研究各异。Forleo等[8]研究表明，女性心房颤动患者与男性患者RFCA术后复发率并无差异，Patel研究却认为，女性心房颤动患者RFCA术后成功率明显低于男性[9]，然而Patel研究中，女性心房颤动患者合并有更多的持续性心房颤动、器质性心脏病等混杂因素可能影响了女性这一因素在术后复发中所起到的作用。

(3)器质性心脏病 器质性心脏病常被认为是心房颤动发生的重要病因，包括：风湿性心脏病(风心病)，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)，心肌病等。由于多数关于心房颤动RFCA疗效的随机对照研究常常排除合并严重器质性心脏病患者，单纯比较器质性心脏病心房颤动患者与一般心房颤动患者RFCA疗效的研究并不多，虽然如此，研究显示合并器质性心脏病的心房颤动患者的术后随访成功率明显低于不合并器质性心脏病心房颤动患者。

风湿性心脏病约占心房颤动病因的33.7%。研究显示，风湿性心脏病患者心房结构超微结构发生改变，瓣膜病变导致左心房重构增大、心房肌纤维化甚至广泛瘢痕组织形成导致传导异常，进而诱发心房颤动。研究证实，风心病换瓣术后发生房性心动过速(房速)的患者，尽管起源于左心房或右心房房速的消融成功率较高，但消融术后心房颤动的复发率也较高，因心房组织病变会随风心病本身逐渐进展而恶化。一项比较外科迷宫手术及RFCA术对于合并风心病长程持续性心房颤动患者疗效研究显示，单次RFCA术后患者窦性心律维持率仅有55.2%[10]。

冠心病是心房颤动的病因之一，目前单纯研究冠心病合并心房颤动的RFCA术后转归报道少见，部分研究显示冠心病是心房颤动RFCA术后复发的危险因子[11]，但PCI术后冠心病心房颤动患者应选择RFCA获得窦性心律，因药物治疗能显著增加患者的不良事件，建议此类患者积极选择RFCA手术或外科手术维持正常心律，可明显改善患者预后。此外，对于冠心病合并心房颤动患者，主要治疗策略不仅仅是单纯行射频消融，也应包括治疗冠心病本身及应用药物逆转心房重构。

肥厚型心肌病合并心房颤动十分常见，肥厚型心肌病患者舒张功能受限，心房颤动进一步加重此种病理生理状态，恶化患者的血流动力学稳定性。2014年发表的一项非随机对照研究发现，与无器质性心脏病心房颤动患者相比，肥厚型心肌病合并心房颤动患者消融成功率明显偏低(70.3%vs. 42.3%，P=0.05)[12]；2016年一项荟萃分析纳入15个研究，531例合并肥心病的心房颤动患者，结果显示术后在不使用药物的治疗下，单次RFCA成功率仅为32.9%，多次消融后成功率也仅为50.4%[13]。

(4)高血压 高血压是心房颤动最重要的病因和危险因素之一，血压升高导致左心房结构病变，机械功能障碍以及电生理改变，从而诱发心律失常。积极降压治疗可降低新发心房颤动的发病率。高血压是心房颤动患者RFCA后复发的独立危险因子，无论是早期复发还是晚期复发。研究还显示高血压和左心房低电压密切相关，而左心房低电压正是RFCA术后复发的危险因素[14]。一项比较单纯肺静脉隔离及肺静脉隔离联合肾交感神经消融对合并高血压心房颤动患者窦性心律影响的随机对照研究显示后组患者窦性心律维持率显著高于单纯肺静脉隔离组[15]。由此可见，如果血压控制不佳，其不仅诱发患者新发心房颤动，还可诱发接受RFCA术的患者再发心房颤动。

(5)糖尿病 糖尿病通过引发微血管病变、炎症反应等诱发心房纤维化进而导致心房颤动的发生。VALUE研究已经证实新发糖尿病和新发心房颤动之间存在强相关[16]。与此同时糖尿病还是RFCA术后患者心房颤动复发的危险因素。Liu等认为，心房颤动复发概率的高低基于患者糖化血红蛋白(HbA1c)控制情况，HbA1c<6.9%患者复发风险显著低于HbA1c>6.9%的患者(69%vs. 46.8%，P=0.004)[17]。一项纳入15个研究1464例合并糖尿病心房颤动患者的荟萃分析提示，HbA1c越高的患者RFCA术后复发几率越高[18]。以上研究并非不建议糖尿病合并心房颤动患者接受RFCA治疗，相反此类患者应在积极控制血糖的基础上接受RFCA治疗以提高患者的长期预后。

(6)甲状腺疾病 心房颤动发病与甲状腺疾病密切相关，主要与甲状腺功能亢进症呈正相关，并随着血清促甲状腺激素水平的降低发病率升高。研究表明既往甲状腺功能亢进症，即使RFCA术前已经治愈，其也是RFCA术后心房颤动复发的独立预测因子[19]。Tang等研究，游离T4水平的升高与RFCA术后心房颤动复发有关[20]。甲状腺功能减低症与心房颤动关系研究并不多，其可能是患者发生心力衰竭、缺血性心脏病及全因死亡的一个潜在危险。最新研究提示，亚临床甲减可以增加心房颤动患者的左心房压力，而后者恰恰是RFCA术后心房颤动复发的一个重要危险因素。因此作为可逆的心房颤动病因之一，若患者术前诊断为甲状腺疾病且未治愈或处于临床未稳定状态，应积极建议患者就诊内分泌科纠正甲状腺功能后方可施行RFCA手术。

(7)睡眠呼吸暂停低通气综合征 动物模型研究提示睡眠呼吸暂停导致的机械性气道阻塞引起的低氧血症及气道压下降与心房结构重构、电生理重构有关[21]。超重/肥胖同时是睡眠呼吸暂停低通气综合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)与心房颤动的危险因素，但纠正了其他混杂因素后，SAHS与新发心房颤动强相关，且阻塞越重患者的心室率越快[22]。2014年一项共纳入3743例合并SAHS心房颤动患者的荟萃分析提示：合并SAHS心房颤动患者RFCA术后复发风险较不合并SAHS心房颤动患者提高了31%，且应用持续气道内正压通气治疗SAHS能显著降低患者RFCA术后复发[23]。

(8)肥胖 肥胖可过度激活体内炎症反应，致左心室舒张功能障碍以及自主神经功能紊乱，是心房颤动发病的独立危险因子。严格控制体重和规律锻炼不仅能够减少患者的心房颤动负荷，还能降低患者RFCA术后复发率。一项纳入12个研究3 286例患者的荟萃分析显示，肥胖和术后复发强相关，虽然肥胖患者复发率高可能与其存在更多合并症有关，但是肥胖这一心血管病危险因素应予以积极重视并消除。代谢综合征包括：高血压、血脂异常、糖尿病以及肥胖，同样是RFCA术后心房颤动复发的危险因素。一项纳入1 496例心房颤动患者的前瞻性研究显示，合并代谢综合征心房颤动患者术后复发是不合并代谢综合征心房颤动患者的1.21倍[24]，随后该研究结果被进一步证实，代谢综合征在患者更远期复发中所占的优势比高达1.972[25]。

(9)吸烟与饮酒 吸烟是多种心血管疾病发生发展的危险因素。前瞻性Rotterdam研究，随访55年证实吸烟同样是新发心房颤动的危险因素[26]。长期暴露于烟草有害物质下使得左心房结构重构引起前后径增大，进而可诱发心房颤动。一项中位随访时间7.2年的研究提示，既往以及目前抽烟分别是不抽烟人群罹患心房颤动的1.49倍及1.51倍。虽然没有大型研究提示目前吸烟是RFCA术后复发的危险因素，但是小样本研究提示吸烟与RFCA术后复发密切相关[27]。

饮酒可通过多种机制包括直接心肌损害、氧化应激反应、迷走抑制、降低心率变异性等，缩短心房、肺静脉动作电位时程，有效不应期以及房内传导时间，引起折返，进而诱发心房颤动。每日饮酒是预测心房颤动患者心房纤维化严重程度的危险因素，心房低电压区范围随酒精摄入量增加扩大，且是RFCA术后复发的危险因素[28]。

3.总结

RFCA技术巨大的进步并没有相应的显著降低患者术后的复发率，尤其是对于持续性心房颤动患者来讲，消融术后复发率一直居高不下，建议二次消融甚至多次消融成为目前患者复发后的主要治疗策略。然而我们担心的是，既往消融区域传导恢复或消融径线不完全并非患者术后复发的主要因素，尤其是对于更远期复发的患者来讲，上述原因导致的心房颤动复发理应出现在术后12个月内。ARREST-AF研究提示积极的控制患者其他的相关临床危险因素可以显著的降低患者RFCA术后的复发率进一步说明，无论消融术后患者即刻或短期结果如何，在某些存在临床相关危险因素的患者身上，心房颤动可能一直伴随其进展，最终导致复发。

我们希冀电生理医生在术前通过汇总患者常见的临床特征，判知患者不同的临床状态，个体化评估患者RFCA术后复发风险并在此基础上制订合理的治疗策略：术前评估有较高成功几率的患者应积极鼓励患者接受手术而不是待抗心律失常药物无效时启用，对于成功率很低的患者来讲，在考虑消融减少患者的症状同时，积极予以控制其伴随的临床危险因素，这对于减少不必要的操作程序、降低并发症以及降低医疗费用都有着重要的意义。