Notch信号在血管疾病炎症反应中的作用

段硕，孙筱媛，徐辉，李永红

（青岛大学附属医院，山东青岛 266000）

1 Notch信号是血管炎症细胞的靶点

Notch信号是炎症介质或血管细胞的靶点。所有Notch家族成员在内皮细胞（EC）、平滑肌细胞（VSMC）中具有特异性表达，也在巨噬细胞等炎症细胞上表达并影响血管功能和炎症作用。炎症因子的激活引发EC表达的Notch分子模式的变化。巨噬细胞在一系列疾病中促进病理性炎症和血管生成。根据环境的不同，巨噬细胞可以显示不同状态，包括M1炎症激活和M2炎症消退。Notch信号是控制M1和M2巨噬细胞极化之间平衡的调节途径[1]。

Notch是免疫反应的重要调节因子。巨噬细胞中的Notch信号传导是通过Notch1和Notch3激活释放更多的炎症因子来促进促炎反应。相反，在EC中，Notch4通过减少炎症因子而表现出抗炎功能，其在免疫细胞的募集中起关键作用[2]。

2 Notch信号控制炎症过程的关键细胞的功能

Notch还影响血管重塑过程细胞增殖等关键细胞功能。在原代EC中，Notch4和Notch1的激活，通过NICD转染或通过Jag1或Dll4呈递，抑制增殖。新血管的生成需要通过Notch1、Notch4和Dll4激活Notch信号。在VSMC中，Notch1和Notch3细胞内结构域的组成型表达导致迁移的显著抑制。Notch1和Notch3激活促进对细胞凋亡的抗性，这是特征性的损伤反应并且调节随后的新内膜形成和血管的再生[3]。

3 Notch信号和其他信号通路之间的作用

3.1 Notch信号与NF-κB、TLR、MAPK途径 NF-κB信号级联是导致巨噬细胞和EC中促炎反应的主要信号传导途径。Notch和NF-κB信号途径提供重要的相互逆控制环。TNF介导的Notch2受体的诱导不是由NF-κB介导的，而是由MAPK途径介导的。这表明Notch和其他信号通路之间的选择性交联，并进一步突出了Notch受体的特定功能和调节。在免疫细胞中，通过TLR信号传导导致Notch配体Dll4的表达，其可以反过来激活T细胞和炎症性疾病的邻近血管细胞中的Notch信号[4]。

3.2 Notch信号与NO、缺氧途径 缺氧诱导因子-1是可作为细胞环境中有效氧变化的传感器。HIF-1的活化形式通过稳定其与启动子的结合来增强NICD依赖性靶基因表达导致功能性Notch信号传导。缺氧诱导EC中Notch配体的表达，导致邻近细胞中Notch信号传导的增加。NO是血管对炎症反应的主要参与者，EC产生的NO是进一步促进细胞活化和血管重塑的关键因素[5]。

4 结语

随着我们对Notch信号在血管炎症反应中作用机制研究的不断深入，也将为治疗血管炎症疾病提供潜在新途径。