非心源性缺血性卒中复发危险因素分析

张长青，王伊龙，王春雪，刘丽萍，赵性泉，王拥军，4

我国缺血性卒中患者的复发率较高[1]。目前预测缺血性卒中复发的常用量表有ESSEN卒中风险量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）、改良ESSEN量表和卒中预后量表（Stroke Prognosis Instrument II，SPI-II）等[2-4]，但是上述量表未把新发梗死灶的影像学分布特征考虑在内。虽然90 d内卒中复发预测量表（Recurrence Risk Estimator at 90 days，RRE-90）把新发梗死灶的影像学分布特征作为预测卒中复发的预测因素[5]，但却未把责任脑动脉狭窄作为预测指标。文献报道缺血性卒中的复发与颈内动脉、大脑中动脉、椎基底动脉的严重狭窄密切相关，而且后循环卒中患者的复发率较高、预后较差[6-7]。本研究分析新发梗死灶的影像学分布特征、责任脑动脉狭窄程度及后循环脑梗死对缺血性卒中患者复发的影响。此外，本研究将二级预防药物的依从性以及入院时重要的症状和体征纳入分析，以综合分析多种因素对缺血性卒中患者预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究人群来自2007年10月-2009年6月前瞻性、多中心中国颅内动脉粥样硬化研究（Chinese IntraCranial AtheroSclerosis Study，CICAS）[8]。该研究共连续纳入2864例在22家医院就诊的发病7 d内、年龄18～80岁之间、非心源性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者。排除了病情不稳定需要监护患者、入院前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分＞2的患者、未行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查者、有心源性栓塞危险因素（包括心房颤动、瓣膜性心脏病、心脏瓣膜置换术后等）的患者、病因不明或其他病因的卒中患者。同时本项研究还排除了ICAS研究中的TIA患者、发病后行静脉或动脉溶栓或血管内介入治疗的患者。

1.2 研究方法 评价患者的头颅MRI确定急性梗死灶的影像学分布特征（单发或多发急性梗死灶、分水岭梗死、小的皮层梗死灶、流域性梗死）、责任脑动脉及责任脑动脉有无严重狭窄、缺血性卒中的停止卒中研究（Stop Stroke Study，SSS）-急性卒中org 10 172治疗试验（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因分型。随访患者1年内有无缺血性卒中或TIA的复发，通过单因素和多因素Cox回归分析复发的危险因素。

1.3 头颅MRI检查 头颅MRI检查包括轴位T1加权成像、T2加权成像、液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、三维时间飞跃法磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）以及弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）。颅内动脉是否存在狭窄及狭窄程度通过MRA进行评价[9]，颅外动脉是否存在狭窄以及狭窄程度使用对比增强MRA（contrast enhanced MRA，CE-MRA）或彩色多普勒超声评价[10-12]。

DWI序列上见到≥2个互不相邻的高信号病灶定义为多发性急性梗死灶。小的皮层梗死是指位于分水岭区的最大直径＜2 cm的皮层小梗死灶。流域性梗死是指最大直径≥2 cm的梗死灶，累及皮层和皮层下结构，并位于1个或1个以上的脑动脉分布区[13]。分水岭梗死分为内分水岭梗死和皮层分水岭梗死。内分水岭梗死是指位于半卵圆中心或放射冠并平行于侧脑室的串珠样分布的新发梗死灶。皮层分水岭梗死可分为前皮层分水岭梗死和后皮层分水岭梗死[14]。缺血性卒中的病因亚型根据SSS-TOAST分型标准进行分类[15]。

1.4 随访和临床预后评估 在缺血性卒中患者发病3个月、6个月和1年时对患者进行随访，主要的预后指标是1年内缺血性卒中或TIA的复发情况。缺血性卒中复发是指突发神经功能缺损恶化导致美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分较前增加4分或以上，或新发的脑血管病所致的持续超过24 h局灶性神经功能缺损，并且在头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）或MRI上无出血灶。TIA复发是指新发的脑或视网膜缺血所致的持续不超过24 h的局灶性神经功能缺损。有多次复发的患者，计为1例复发，以第一次复发的时间作为复发时间。

1.5 统计学分析 采用SAS V9.1软件进行分析。非正态分布的计量资料采用中位数、四分位数间距表示，计数资料采用频数、百分数表示。使用单因素Cox回归分析来筛选1年内复发的危险因素，所有单因素分析有意义的变量及年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病病史、抗栓药物治疗等前人研究显示对复发有重要意义的变量纳入多因素Cox分析。所有的分析采用双侧检验，P＜0.05认为差异有显著性。

2 结果

2.1 基线特征 研究共入组1978例缺血性卒中患者。入院时最常见的症状和体征是面瘫、单肢无力、构音障碍和感觉障碍（表1）。分别有1039例（52.5%）、837例（42.3%）和647例（32.7%）有70%以上程度的责任脑动脉狭窄、多发急性梗死灶和分水岭梗死，1287例（65.1%）分类为大动脉粥样硬化分型缺血性卒中（表2）。

2.2 缺血性卒中或TIA一年内复发的危险因素95例患者（4.8%）一年内缺血性卒中或TIA复发。单因素Cox回归分析发现：发病时有视野缺损、眩晕、复视、吞咽困难的患者1年内缺血性卒中或TIA复发的风险较高（表1）。既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性卒中或卒中病史、入院时NIHSS评分较低、发病前mRS评分较高、发病前3个月内有反复TIA发作、责任脑动脉狭窄程度≥70%、新发多个梗死灶、SSS-TOAST分型为大动脉粥样硬化性是1年内复发的危险因素（表2）。

表1 缺血性卒中患者入院时的症状和体征

多因素Cox回归发现：冠状动脉粥样硬化性心脏病病史[风险比（hazard ratio，HR）2.53，95%可信区间（confidence interval，CI）1.42～4.51，P=0.002]、缺血性卒中病史（HR1.80，95%CI1.07～3.02，P=0.03）、缺血性卒中发病前3个月内有反复TIA发作（HR11.8，95%CI6.97～20.1，P＜0.001）、责任脑动脉狭窄程度≥70%（HR5.43，95%CI1.75～16.9，P=0.003）和后循环缺血性卒中（HR1.90，95%CI1.21～3.00，P=0.006）是1年内复发的危险因素（表3）。

表2 一年内缺血性脑血管病复发危险因素的单因素Cox回归分析结果

3 讨论

本研究中，1年内缺血性脑血管病的复发率为4.8%。在校正其他因素后，责任脑动脉狭窄程度≥70%是缺血性脑血管病复发的危险因素，与之前的研究结论相符[6]。研究发现严重的动脉狭窄可以导致动脉远端供血脑组织的低灌注，不稳定斑块的脱落可以导致动脉至动脉栓塞，斑块阻塞小穿支动脉亦可导致穿支动脉分布区的缺血性卒中[16]。

多项研究发现卒中前TIA发作是缺血性卒中发生或复发的重要危险因素[4-5，17]，本研究也显示卒中前3个月内反复TIA发作是缺血性脑血管病复发的危险因素。责任脑动脉严重狭窄导致的反复的栓子脱落或供血动脉远端脑组织的低灌注，既可以是反复TIA发作的原因，也可以是缺血性卒中复发的原因[18-20]。对反复TIA发作的患者进行脑组织和脑血管方面的评估并给予有针对性的治疗，有助于降低缺血性卒中的复发风险[21]。

有研究发现后循环卒中患者的复发和残障风险高于前循环患者[22-23]。本研究中入院时有眩晕、复视、视野缺损等后循环卒中的症状或体征患者的复发率较高。在多因素Cox回归分析校正责任动脉严重狭窄等其他因素后，后循环卒中患者1年内的复发风险仍是前循环患者的1.9倍。因此有必要对后循环卒中患者给予及时的影像学检查和积极有效的治疗。

本研究结果还显示合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者复发率较高。既往研究也发现冠状动脉粥样硬化性心脏病病史是缺血性卒中复发的危险因素[2-3]。颈动脉分布区缺血性卒中也是冠状动脉粥样硬化性心脏病的等危症，颈动脉内膜厚度与冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生及严重程度密切相关[24]。因此，缺血性脑血管病和冠状动脉粥样硬化性心脏病密切相关的，有冠状动脉粥样硬化性心脏病病史的缺血性卒中患者复发风险较高。

表3 一年内缺血性脑血管病复发危险因素的多因素Cox回归分析结果

本研究的研究对象为住院的缺血性卒中患者，而且排除了那些临床症状较重、需要持续监护、发病前存在残障、不能配合头颅MRI检查的患者，这可能导致选择偏倚。其次，部分患者颅外动脉狭窄程度是根据CE-MRA评价，而部分患者是根据颈部血管彩超评价，这可能导致可比性存在差异。

[1] XU G，LIU X，WU W，et al. Recurrence after ischemic stroke in chinese patients：Impact of uncontrolled modi fi able risk factors[J]. Cerebrovasc Dis，2007，23（2-3）：117-120.

[2] WEIMAR C，DIENER H C，ALBERTS M J，et al. The essen stroke risk score predicts recurrent cardiovascular events：A validation within the reduction of atherothrombosis for continued health（reach）registry[J]. Stroke，2009，40（2）：350-354.

[3] KERNAN W N，VISCOLI C M，BRASS L M，et al. The stroke prognosis instrument II（SPI-II）：A clinical prediction instrument for patients with transient ischemia and nondisabling ischemic stroke[J].Stroke，2000，31（2）：456-462.

[4] SUMI S，ORIGASA H，HOUKIN K，et al. A modi fi ed essen stroke risk score for predicting recurrent cardiovascular events：Development and validation[J]. Int J Stroke，2013，8（4）：251-257.

[5] AY H，GUNGOR L，ARSAVA E M，et al. A score to predict early risk of recurrence after ischemic stroke[J]. Neurology，2010，74（2）：128-135.

[6] OIS A，MARTINEZ-RODRIGUEZ J E，MUNTEIS E，et al. Steno-occlusive arterial disease and early neurological deterioration in acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2008，25（1-2）：151-156.

[7] GULLI G，MARQUARDT L，ROTHWELL P M，et al. Stroke risk after posterior circulation stroke/transient ischemic attack and its relationship to site of vertebrobasilar stenosis：Pooled data analysis from prospective studies[J]. Stroke，2013，44（3）：598-604.

[8] WANG Y，ZHAO X，LIU L，et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in china：the Chinese Intracranial Atherosclerosis（CICAS）study[J]. Stroke，2014，45（3）：663-669.

[9] SAMUELS O B，JOSEPH G J，LYNN M J，et al.A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2000，21（4）：643-646.

[10] FOX A J. How to measure carotid stenosis[J].Radiology，1993，186（2）：316-318.

[11] GRANT E G，BENSON C B，MONETA G L，et al. Carotid artery stenosis：Grayscale and doppler ultrasound diagnosis--society of radiologists in ultrasound consensus conference[J]. Ultrasound Q，2003，19（4）：190-198.

[12] HUA Y，MENG X F，JIA L Y，et al. Color doppler imaging evaluation of proximal vertebral artery stenosis[J]. AJR Am J Roentgenol，2009，193（5）：1434-1438.

[13] JUNG J M，KWON S U，LEE J H，et al.Difference in infarct volume and patterns between cardioembolism and internal carotid artery disease：Focus on the degree of cardioembolic risk and carotid stenosis[J]. Cerebrovasc Dis，2010，29（5）：490-496.

[14] D'AMORE C，PACIARONI M. Border-zone and watershed infarctions[J]. Front Neurol Neurosci，2012，30（6）：181-184.

[15] ARSAVA E M，HELENIUS J，AVERY R，et al.Assessment of the predictive validity of etiologic stroke classi fi cation[J]. JAMA Neurol，2017，74（4）：419-426.

[16] TAMURA A，YAMAMOTO Y，NAGAKANE Y，et al. The relationship between neurological worsening and lesion patterns in patients with acute middle cerebral artery stenosis[J]. Cerebrovasc Dis，2013，35（3）：268-275.

[17] PURROY F，JIMENEZ CABALLERO P E，GOROSPE A，et al. Recurrent transient ischaemic attack and early risk of stroke：Data from the PROMAPA study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（6）：596-603.

[18] MOUSTAFA R R，IZQUIERDO-GARCIA D，JONES P S，et al. Watershed infarcts in transient ischemic attack/minor stroke with ＞ or = 50% carotid stenosis：Hemodynamic or embolic[J]? Stroke，2010，41（7）：1410-1416.

[19] HWANG J，KIM S J，HONG J M，et al.Microembolic signals in acute posterior circulation cerebral ischemia：Sources and consequences[J].Stroke，2012，43（3）：747-752.

[20] ENGELTER S T，AMORT M，JAX F，et al.Optimizing the risk estimation after a transient ischaemic attack - the ABCDE plus sign in circle score[J]. Eur J Neurol，2012，19（1）：55-61.

[21] KAPRAL M K，HALL R，FANG J，et al.Association between hospitalization and care after transient ischemic attack or minor stroke[J].Neurology，2016，86（17）：1582-1589.

[22] FLOSSMANN E，ROTHWELL P M. Prognosis of vertebrobasilar transient ischaemic attack and minor stroke[J]. Brain，2003，126（9）：1940-1954.

[23] KIM J T，PARK M S，CHOI K H，et al. Clinical outcomes of posterior versus anterior circulation infarction with low national institutes of health stroke scale scores[J]. Stroke，2017，48（1）：55-62.

[24. INCI M F，OZKAN F，ARK B，et al. Sonographic evaluation for predicting the presence and severity of coronary artery disease[J]. Ultrasound Q，2013，29(2)：125-130.