广州荔湾区艰难梭菌相关性腹泻流行情况及危险因素调查实施方案

陆国标+黎华+陈茹

【摘要】 目的：调查研究广州荔湾区艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）流行情况及危险因素。方法：选取广州荔湾区三家医院（荔湾区人民医院、荔湾区糖尿病医院、荔湾区妇幼保健院）住院期间出現腹泻患者及健康志愿者各100例，进行艰难梭菌毒素定性测定以明确有无肠道的艰难梭菌感染（CDI），通过多元Logistic回归分析了解与CDAD发病有关的危险因素。结果：腹泻患者中27例（27.0%）确诊为CDAD，健康志愿者中2例（2.0%）确诊为CDI，两者比较差异有统计学意义（P<0.05）；CDAD患者平均年龄为（66.2±17.3）岁，老年患者11例，以男性患者较为常见，基础疾病以慢性阻塞性肺疾病加重、肺炎最为常见。多因素Logistic回归分析结果显示，使用碳青霉烯类抗生素是导致CDI发生的独立危险因素[r=2.30，95%CI（1.20，4.35）]。结论：本地区CDAD的发病率较高，其中以老年患者居多，与其他原因导致的腹泻相比，碳青霉烯类抗生素是CDAD的独立危险因素。因此对于严重急性腹泻患者应重视并开展艰难梭菌的检测，做好抗生素的合理使用，限制广谱抗生素的应用，预防正确治疗CDAD，同时积极治疗原发疾病，提高患者的免疫力，此外医院还建立起系统且完善的CDAD监测体系以利于临床及早诊断和治疗。

【关键词】 腹泻； 艰难梭菌感染； 流行情况； 危险因素

【Abstract】 Objective：To investigate the epidemic situation and risk of Clostridium difficile associated diarrhea factors in Guangzhou Liwan District. Methods： 100 hospitalized diarrhea patients in three hospital （MCH Hospital of Liwan District Liwan District people's Hospital， Liwan District hospital， diabetes） in Guangzhou Liwan District the and 100 healthy volunteers were selected and enrolled， for qualitative determination of Clostridium difficile toxin of Clostridium difficile to clear the intestinal infection， multivariate Logistic regression analysis were used to understand the related risk factor for the onset of CDAD. Results： 27 patients with diarrhea were diagnosed clostridium difficile associated diarrhea （CDAD）， the incidence rate was 27.0%， 2 cases of healthy volunteers were diagnosed clostridium difficile infection （CDI）， the incidence rate was 2%， the difference between the two groups was significant （P<0.05）； the mean age of CDAD patients was （66.2±17.3） years old， and the proportion of elderly patients was 11 cases， which was more common in male patients， the underlying diseases were chronic obstructive pulmonary disease and pneumonia. Logistic regression analysis showed that the use of carbapenem antibiotics was an independent risk factor for CDI [r=2.30，95%CI （1.20，4.35）]. Conclusion： the incidence of CDAD is high in this region， among which the majority of elderly patients， compared with other causes of diarrhea， carbapenems are an independent risk factor for CDAD. Therefore， severe acute diarrhea patients should be paid attention to and carry out the detection of Clostridium difficile， the hospital should make reasonable use of antibiotics， limit the use of broad-spectrum antibiotics， prevent and correctly treat CDAD， actively treat primary disease， improve patient's immunity， hospital also should establish a monitoring CDAD system which is conducive to early diagnosis and treatment of the disease.endprint

【Key words】 Diarrhea； Clostridium difficile infection； Epidemic Situation； Risk factors

First-authors address：The Maternal and Child Care Service Centre of Li Wan Guangzhou，Guangzhou 510375，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.018

随着临床广谱抗生素的大量应用及不合理应用的加剧，艰难梭菌感染（CDI）已经成为全世界范围内备受关注的问题之一[1]。CDI是导致院内患者发生抗生素相关性腹泻（AAD）的重要因素之一，又称艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），随着高毒力艰难梭菌（CD）的出现，CDAD的发病率和病死率明显升高，尤其是一些免疫功能低下及老年住院患者，甚至是身体健康未曾住院和应用抗生素治疗的人群也开始出现感染相关报道[2-3]。北美和欧盟由于经历过多次CDI的暴发流行，已经建立起CDI的专项监测网，但我国有关这方面的研究较少[4-5]。本研究则主要是通过粪便艰难梭菌毒素检测，来调查研究广州荔湾区CDAD流行情况及危险因素，为艰难梭菌相关性腹泻的预防和临床诊治提供依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取广州荔湾区三家医院（荔湾区人民医院、荔湾区糖尿病医院、荔湾区妇幼保健院）住院期间出现腹泻患者及健康志愿者各100例。腹泻患者具体选择标准：住院3 d后出现腹泻症状，24 h内腹泻>3次，可伴大便性状改变，如水样便、血便、黏液脓血便等。排除标准：各种类型的感染性腹泻；肠道器质性疾病；肠道功能性疾病；其他有除抗生素以外明确原因的腹泻，如乳糖不耐受等。

1.2 方法 艰难梭菌毒素定性测定：采用酶联荧光免疫分析技术（ELFA法）检测两组大便标本艰难梭菌毒素（A和B毒素），实验方法严格按试剂盒说明书进行，并进行艰难梭菌粪便厌氧培养[5]。

1.3 观察指标 一般情况：年龄，性别，入院时生命体征，血常规、生化全套等实验室检查，基础疾病的调查；用药情况：入院后抗生素、免疫抑制剂等用药情况；侵入性操作史：手术史，鼻胃管放置，气管插管，深静脉插管，导尿，灌肠等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。同时进行多元Logistic回归分析以了解与CDAD发病有关的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CDI检出率 100例腹泻患者均使用过抗菌药物，其中27例（27.0%）诊断为CDAD，其余73例（73.0%）为其他原因引起的腹泻。100例健康患者中，2例（2.0%）诊断为CDI，均为男性，1例63岁，1例68岁，出现轻度腹痛和腹泻症状。两者CDAD发病率比较，差异有统计学意义（ 字2=25.207，P=0.000）。

2.2 CDI腹泻患者和其他腹泻患者的一般资料比较 CDAD患者平均年龄为（66.2±17.3）岁，其他原因的腹泻患者平均年龄为（65.7±19.9）岁，均以老年患者及男性患者居多。其中腹泻患者中的CDAD患者主要基础疾病为慢性阻塞性肺疾病加重和肺炎。CDI腹泻患者和其他原因的腹泻患者在腹泻前住院时间及使用免疫抑制剂、化疗药等药物和手术史、鼻胃管放置等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 CDI腹泻患者和其他腹泻患者临床症状及实验室检查结果比较 27例CDI腹泻患者中，有发热症状者12例（44.4%），腹痛者3例（11.1%），73例其他腹泻患者中分别为25例（34.2%）和6例（8.2%），所有患者的腹泻均为轻度至中度。CDI腹泻患者中，13例（48.1%）血常规检查白细胞计数较高，其他腹泻患者中25例（34.2%）白细胞计数较高。CDI患者中3例（11.1%）大便检出白细胞，2例（7.4%）检出红细胞，其他腹瀉患者则分别为5例（6.8%）和3例（4.1%）。CDI腹泻患者和其他腹泻患者的上述临床症状及实验室检查结果相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.4 CDI腹泻患者和其他腹泻患者抗生素使用情况比较 100例腹泻患者均应用抗生素治疗，其中CDI腹泻患者和其他原因腹泻患者使用3种及以上抗生素的比例比较，差异无统计学意义（P>0.05）。腹泻患者腹泻发生前1个月应用抗生素种类主要包括头孢菌素、β-内酰胺类抑制剂、碳青霉烯类等，其中CDI腹泻患者碳青霉烯类使用率明显高于其他原因腹泻患者（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示使用碳青霉烯类抗生素是导致CDI发生的独立危险因素[r=2.30，95%CI（1.20，4.35）]。见表2。

3 讨论

腹泻是住院患者较常发生的一种不良反应，尤其是在应用抗生素后，由于药物或患者本身体质等原因，会导致发生AAD[6]。相关调查指出，在抗生素相关腹泻中，CDI是其主要病因，其在所有AAD中的比例约为30%[7]。本研究中100例住院且应用抗生素的腹泻患者中，27例（27.0%）确诊为CDAD，这与国内外相关报道的数据水平一致。CD属于条件致病菌，是一种广泛分布于动物及人粪便和自然环境中的革兰阳性厌氧芽孢杆菌[8]。一直以来，CD都是主要的引发医源性腹泻病原体，其芽孢抵抗力强大，在医务人员手上或医院环境中可存活至少6个月[9]。CD可存在于消化道中，一般不致病，只有在菌群失调，导致该菌数量和产生毒素量增加时才会导致感染。对于长期应用抗生素药物的患者，其肠道内的产气荚膜杆菌、脆弱类杆菌等敏感的厌氧菌被杀灭，人体肠道菌群失调，CD则会迅速增殖生长，并释放毒素，进会导致CDAD的发生。随着广谱抗生素的频繁使用和高毒力CD菌株的出现，近年来CDI的爆发和流行明显增多，其发生率、复发率、严重程度和病死率均呈明显上升趋势，已经成为全世界范围备受关注的公共健康问题之一[10-12]。endprint

抗生素的应用是CDAD发生最重要的危险因素，理论上几乎所有抗生素均可引发CDI，但调查指出，头孢菌素、克林霉素、喹诺酮类及广谱青霉素更易诱发CDI[13-14]。本调查结果显示，与其他原因腹泻相比，碳青霉烯类抗生素的应用是导致CDAD的独立危险因素。碳青霉烯类抗生素是一类最广谱的β-内酰胺类抗生素，因此其对肠道微生态平衡的破坏作用也更大，而这与国内研究显示的喹诺酮类抗生素与CDAD发生有关存在差异[15]。此外本调查结果显示，CDAD患者年龄在60岁以上者超过40%，且男性患者比例要高于女性患者，主要基础疾病为慢性阻塞性肺疾病加重和肺炎，这与患者长时间应用大量抗生素有关，但与其他原因腹泻患者相比，年龄、性别构成、基础疾病、临床症状、实验室检查结果等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），分析原因健康人群中CDI感染率较低，数据过少，而笔者比较是对CDI腹泻患者和其他原因腹泻患者之间进行比较有关。

近年来，CDI感染呈现出新的特点，包括复发率升高，感染患者趋于年轻化，CDI可通过亲密接触传播，患者出现血性腹泻患症状及低危险因素人群和无明显抗生素暴露史人群发病等，因此在实际临床工作中，即便是不存在常规危险因素的严重腹泻患者也应该考虑到CDI感染的可能性[16-17]。对于已经确诊或高度怀疑CDAD者，则应立即停止使用所有抗生素，若必须使用则可改用氨基糖苷类抗生素和针对性更强的窄谱抗生素。对症状严重者，则可考虑短期应用肾上腺皮质类固醇，以缓解中毒症状，同时应给予积极的对症治疗，尽量避免应用不利于毒素排出以及易引发中毒性巨结肠的抗蠕动药物[18]。而对CDAD患者抗菌和非抗菌的治疗则是关键。首先应给予患者纠正水电解质等支持治疗，轻度患者一般无须使用针对性的抗菌药物，而若停止其他抗生素应用后仍有明显的腹泻症状，则应考虑应用甲硝唑和万古霉素治疗。CDAD患者即便是治愈后仍有反复发作的可能，甚至有患者在治愈后数月或数年内反复发作，但目前对于多次反复发作者并无最佳治疗方案。非抗菌治疗的目的则在于恢复人体正常的肠道菌群，这也是CDAD治疗的关键所在，可通过应用一些非致病性细菌或酵母菌等微生态制剂辅助治疗原发和复发CDAD，或预防CDAD，其可在患者的腸道内快速且大量增殖，通过与CDI竞争微生态环境来抑制其生长[19]。对于CDAD的预防，重点则在于：（1）合理应用抗生素，尤其对克林霉素、林可霉素、第三代头孢菌素及其他广谱抗 生素等容易引起CDAD的药物要正确和限制使用；（2）严格执行各项隔离消毒措施，医务人员应严格洗手，接触患者使佩戴手套，按规定应用一次性医疗器械，对反复使用的设备要充分消毒；（3）隔离患者；（4）保持医院环境的清洁，对易于污染的场所做好清洁消毒工作[20-21]。

综上所述，本地区CDAD的发病率较高，其中以老年患者居多，与其他原因导致的腹泻相比，碳青霉烯类抗生素是CDAD的独立危险因素。因此对于严重急性腹泻患者应重视并开展艰难梭菌的检测，做好抗生素的合理使用，限制广谱抗生素的应用，预防正确治疗CDAD，同时积极治疗原发疾病，提高患者的免疫力，此外医院还建立起系统且完善的CDAD监测体系以利于临床及早诊断和治疗。

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（收稿日期：2017-01-16） （本文编辑：程旭然）endprint