中国医学创新目次甘露聚糖肽与地榆升白片治疗白细胞减少症GD患者临床疗效对比研究

高伟

【摘要】 目的：評价口服甘露聚糖肽与地榆升白片在毒性弥漫性甲状腺肿（GD）患者药物治疗所致白细胞（WBC）减少症的有效性及安全性。方法：选取本院抗GD治疗药物所致WBC减少症患者112例，按随机数字表法将其分为观察组和对照组，各56例，其中在研究过程中，观察组因患者移居外地而脱落4例。观察组口服甘露聚糖肽胶囊，对照组口服地榆升白片，60 d为1个治疗周期，停药后随访观察1个月。比较两组临床疗效、安全性（不良反应和复发情况）、治疗前后的WBC总数和中性粒细胞数。结果：观察组总有效率为94.23%，高于对照组的67.85%，比较差异有统计学意义（ 字2=11.973，P=0.001）。治疗后，两组WBC总数、中性粒细胞数均高于治疗前，且观察组均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率为17.31%，低于对照组的21.43%，比较差异无统计学意义（P>0.05）。停药后的随访观察中，观察组复发率为18.37%（9/49），对照组为42.86%（21/49），比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：两组药物均能显著升高因使用抗GD药物所致WBC减少症患者外周血WBC，甘露聚糖肽对WBC升高的幅度及安全性均优于地榆升白片。

【关键词】 地榆升白片； 甘露聚糖肽； 毒性弥漫性甲状腺肿； 白细胞减少症

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of Mannatide and Diyushengbai Tablets in Treatment of Leukopenia in Graves disease（GD） patients.Method：A total of 112 patients with Leukopenia in GD in our hospital were selected，according to the random digital table method，they were divided into the observation group and control group，56 cases in each group，in the course of the study，the observation group dropped out of 4 cases because the patients moved out of the field.The observation group was treated with Mannatide Capsules，and control group was treated with Diyushengbai Tablets，60 d for 1 cycle，they were followed up for 1 month after drug withdrawal.The clinical efficacy，safety（adverse reaction and recurrence），the total number of WBC and the number of neutrophils before and after treatment between two groups were compared.Result：The total effective rate of observation group was 94.23%，which was higher than 67.85% of control group，the difference was statistically significant（ 字2=11.973，P=0.001）.After treatment，the total number of WBC and neutrophils in two groups were all higher than those of before treatment，and observation group were higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in observation group was 17.31%，which was lower than 21.43% of control group，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The recurrence rate of observation group was 18.37%（9/49），and control group was 42.86%（21/49），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：They can significantly increase the peripheral blood WBC of patients using GD drugs caused leukopenia，and the amplitude of WBC rise and safety of Mannatide is better than that of Diyushengbai Tablets.

【Key words】 Diyushengbai Tablets； Mannatide； Graves disease； Leukopenia

First-authors address：The 202 Hospital of PLA，Shenyang 100001，Chinaendprint

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.013

白细胞（WBC）减少症是多种原因导致的外周血液WBC持续低于正常水平的临床综合征，多由感染、药物、放射以及某些疾病引起，其主要症状为气短懒言、纳呆食少，头晕目眩和精神乏力等，是血液科的常见多发病[1]。抗甲药物治疗毒性弥漫性甲状腺肿（GD）患者所引起外周血WBC减少甚至缺乏是常见的副作用，可能与抗GD药物抑制骨髓有关。甲状腺是人体最大的内分泌腺体，主要功能是合成甲状腺素，促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）能全面促进甲状腺功能，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）可作为GD诊断和鉴别的首选指标。甘露聚糖是由A型链球菌深层培养产生的一种新型免疫增强剂，具有升高外周WBC的作用，在临床上多用于免疫功能低下、WBC减少症、呼吸道感染和抗肿瘤的辅助治疗。地榆升白片是常用的传统升白药及中成药，能促进造血干细胞增殖和分化，改善骨髓造血的微循环和外周血象，提高WBC水平[2]，也可用于预防性给药治疗干扰素所致的WBC减少[3]。不过甘露聚糖肽和地榆升白片这两种药物升白效果的差异目前尚无临床证据。因此，本研究采用随机对照方法来评价甘露聚糖肽和地榆升白片在抗甲亢药物所导致的WBC减少症方面的疗效及其安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1-12月本院收治的抗GD治疗药物所致WBC减少症患者。纳入标准：年龄20～60岁，性别不限；GD的诊断标准为高代谢状态、甲状腺弥漫性肿大、血清中甲状腺激素水平增高、3.5×109/L

1.2 方法 两组所用药物均由四川奥邦药业有限公司提供。按照患者就诊顺序和药品编号由中心药房发药，护理人员填写发放登记表，记录患者接受、服用及归还的药物数量，患者不清楚所服用药物的种类。患者均在GD治疗病情稳定后，观察组给予甘露聚糖肽（批号：20141201，规格：5 mg×36粒）口服，2粒/次，3次/d；对照组给予地榆升白片（批号：20141022，规格：0.1 g×20片×2板/盒），于餐后10 min口服，3片/次，3次/d。60 d为1个治疗周期，停药后随访观察1个月，评价两组药物的疗效和安全性。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组临床疗效，疗效评定根据《血液病诊断及疗效标准》[5]，同时参照临床状况改善情况：WBC总数恢复到正常水平或者较治疗前提高1倍以上并且稳定正常为显效；WBC计数较治疗前提高>0.5×109/L并且不再降低为有效；WBC计数较治疗前提高<0.5×109/L为无效。总有效=显效+有效。（2）比较两组治疗前和治疗第60 d时的WBC总数、中性粒细胞数。（3）比较两组安全性，记录不良反应发生情况，包括患者的症状和体征；记录停药后的复发情况，以患者的WBC下降至治疗前的水平为复发。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男29例，女23例；年龄（58.25±10.56）岁；体温（36.24±0.45）℃。对照组男30例，女26例；年龄（61.26±14.03）岁；体温（36.54±0.24）℃。两组患者年龄、性别比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组总效率为94.23%，高于对照组的67.85%，比较差异有统计学意义（ 字2=11.973，P=0.001）。见表1。

2.3 两组治疗前后WBC总数及中性粒细胞数比较 治疗前，两组外周血WBC总数、中性粒细胞数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组WBC总数、中性粒细胞数均较治疗前有所增加，且观察组均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组安全性比较 患者在治疗过程中无主动要求终止研究者。治疗过程中的随访中，用甘露聚糖肽和地榆升白片治疗抗GD药物所引起的WBC减少有效的患者持续用抗甲药物，患者心悸、乏力、发热的症状可明显好转。对照组56例患者中治疗初期出现腹部不适12例（21.43%），7 d后症状消失，其余不良反应未见；观察组52例患者中出现轻微发热反应37.2～38.0 ℃ 8例（15.38%），12 h内自行缓解，出现轻度皮疹1例（1.92%），其余未见严重不良反应。观察组不良反应发生率为17.31%（9/52），低于對照组的21.43%（12/56），比较差异无统计学意义（ 字2=0.292，P=0.589）。停药后的随访观察中，观察组总有效49例中，复发9例（18.37%），再次服用甘露聚糖肽后有效4例；对照组总有效38例中，复发21例（55.26%），再次服用地榆升白片后有效10例。观察组复发率低于对照组，比较差异有统计学意义（ 字2=6.918，P=0.009）。

3 讨论

GD是临床常见病和多发病，甲状腺自身免疫病和癌症尤其是甲状腺癌的关系很大[6]，其正确诊断、鉴别诊断及规范治疗直接关系到临床疗效。目前公认的有3种治疗方法：药物治疗、核医学科放射性131I治疗及外科手术，各有其优缺点，如何正确诊断该病并选择行之有效的规范化治疗方法显得尤为重要[7-13]。WBC减少症是一种常见病，引起WBC减少的原因很多，有药物因素、免疫因素、感染因素以及某些疾病治疗时的理化因素等。升白药分为一般升白药、激素类升白药和粒细胞集落刺激因子，常用利血生、鯊肝醇等药物治疗，但疗效欠佳，副作用大，且多数新型西药价格昂贵，广大患者难以接受。

甘露聚糖肽是一种新型的生物反应调节剂，具有免疫调节及抗肿瘤的双重作用，以往临床实验研究中证实，甘露聚糖肽对WBC降低有明显的提升和保护作用，如联合利血生片应用于治疗慢性乙肝合并WBC减少症、联合归脾汤治疗WBC减少症以及治疗原发性肝癌中的WBC减少均取得了很好的临床疗效，并且安全性好，无明显的不良反应[14-16]。地榆升白片是蔷薇科植物地榆的提取物组成的中药制剂，可刺激骨髓造血，促进干细胞增殖分化，增加血细胞生成数量从而有效提高WBC水平，通过调节T细胞亚群的异常分布来升高IgM等增加机体的免疫功能，调整患者细胞免疫和体液免疫等[17]，临床常应用于肿瘤放化疗、药物等引起的WBC减少症，如联合利血生片在治疗WBC减少症的应用中可使WBC明显、快速增加[18]。

本研究结果显示，观察组总有效率为94.23%，高于对照组的67.85%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组外周血WBC总数、中性粒细胞数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组WBC总数、中性粒细胞数均高于治疗前，且观察组均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率为17.31%，低于对照组的21.43%，比较差异无统计学意义（P>0.05）。停药后的随访观察中，停药后的随访观察中，观察组复发率为18.37%（9/49），再次服用甘露聚糖肽后有效4例，对照组为42.86%（21/49），再次服用地榆升白片后有效10例，比较差异有统计学意义（P<0.05）。以上结果均说明甘露聚糖肽的临床疗效和安全性要好于地榆升白片，其他亦有研究证明地榆升白片治疗抗GD药物所引起的WBC减少的作用[19-20]。

本研究采用的是前瞻性研究，所用药物都是临床常用药物，对抗GD药物所致WBC减少症的治疗具有一定的参考性，不过本研究也存在一些不足，如样本含量有限，随访时间较短，方式较为单一，纳入指标数量有限等，今后笔者将进一步深入开展并完善本项研究。

综上所述，两组药物均能显著升高因使用抗GD药物所致WBC减少症患者外周血WBC，甘露聚糖肽对WBC升高的幅度及安全性均优于地榆升白片。

参考文献

[1]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：173-177.

[2]高小平，刘忠荣，李伯刚，等.地榆促造血作用的有效部位筛选[J].中国天然药物，2006，4（2）：137-140.

[3]董红筠，宓余强，王敬，等.地榆升白片预防性治疗干扰素所致白细胞减少的临床观察[J].中成药，2010，32（2）：182-183.

[4]廖二元，超楚生.内分泌学[M].北京：人民卫生出版社，2001：668-683.

[5]冯珏.Graves甲状腺功能亢进症的正确诊断与规范化治疗[J].临床荟萃，2016，31（3）：233-236.

[6]秦静，李玉姝，滕卫平.Graves病与甲状腺癌关系研究进展[J].中国实用内科杂志，2015，35（4）：367-369.

[7]杨永东，张文生，黄炜坤.低剂量131I治疗Graves甲亢疗效及影响因素的分析[J].中国现代医生，2016，54（1）：85-87.

[8]周新建，朱玉莲，赵媛，等.131I治疗Graves病个体化剂量研究[J].中国现代医生，2013，51（20）：45-46，49.

[9]张永姣.国产与进口甲巯咪唑治疗GD患者的疗效比较[J].中国现代医生，2010，48（32）：42-43.

[10]金永男，田杏，何健，等.Graves病131I治疗后早发甲状腺功能减退症的可定量相关因素分析[J].中国医学创新，2017，14（2）：113-117.

[11]赵禹，高海林.欧洲和北美Graves病治疗策略浅谈[J].中国医学创新，2011，8（35）：158-160.

[12]赵禹，程明瑜，韩雪冬，等.131I治疗Graves病的短期不良反应[J].中国医学创新，2011，8（34）：127-128.

[13]翁晓春.血清TNFα和IL-1β在Graves病时的改变及相关关系[J].中国医学创新，2010，7（29）：54-55.

[14]张之南.血液病诊断及疗效标准.2版[M].北京：科学出版社，1998：162-168.

[15]陈志富.甘露聚糖肽胶囊联合利血生片治疗慢性乙型肝炎并白细胞减少症的临床观察[J].吉林医学，2012，33（8）：1622-1623.

[16]马君义.应用归脾汤联合甘露聚糖肽治疗白细胞减少症24例观察[J].实用中医药杂志，2007，23（5）：319.

[17]王学文，邱桂刚，赵斌.多抗注射液在原发性肝癌化疗中预防白细胞下降疗效观察[J].中西医结合肝病，2007，17（1）：16.

[18]徐乐平，纪菊英，陈方斌，等.地榆升白片治疗氯氮平所致白细胞减少症临床观察[J].临床荟萃，2005，20（3）：162-163.

[19]尚彩芹.地榆升白片与利血生治疗白细胞减少症的疗效比较[J].中国医药科学，2012，2（3）：27-28.

[20]陈君，汪川.地榆升白片治疗儿童中性粒细胞减少症180例疗效观察[J].中国社区医师，2017，33（29）：77，79.

（收稿日期：2017-11-17） （本文编辑：董悦）endprint