高尿酸血症与高血压病的相关性研究进展

杨华　李玲

【摘要】随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，高尿酸血症在全球的患病率与日俱增。高尿酸血症被认为是高血压病的独立危险因素之一，干预尿酸水平有可能成为防治高血压病发生發展的重要措施，因此对高尿酸血症与高血压病的相关性研究也日益备受重视。因此，本文就高尿酸血症的发病机制、高尿酸血症与高血压病的相关性及高尿酸血症致高血压病的可能机制进行简要综述，旨在为高尿酸血症相关性血压升高的防治提供理论依据。

【关键词】高尿酸血症；高血压

【中图分类号】R589；R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.30..02

【Abstract】With the development of people's living standard and the change of lifestyle， the prevalence of hyperuricemia is growing worldwide. Hyperuricemia is considered to be one of the independent risk factors for hypertension. Considering that the intervention of uric acid levels could be important strategies for prevention of hypertension occurrence and development， the correlation study between hyperuricemia and hypertension is receiving much more attention. In order to provide more theoretical basis of hypertension prevention related to hyperuricemia， this article simply summarizes the pathogenesis of hyperuricemia， the epidemiology of hyperuricemia and hypertension and the possible mechanisms of hypertension caused by hyperuricemia.

【Key words】Hyperuricemia；Hypertension

尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物，高尿酸血症严重危害人类健康。目前多项研究表明高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素，高尿酸血症与高血压病的发生发展及病死率密切相关[1]，干预尿酸水平有望成为高血压病治疗的新策略。

1 尿酸代谢及高尿酸血症的发病机制

尿酸是一种弱的有机酸，在体内主要以尿酸盐阴离子的形式存在。由于基因突变的自然选择，人和猿类在进化过程中失去了编码尿酸酶的功能基因，使人和猿类缺乏尿酸酶，无法将尿酸进一步代谢为尿囊素排出体外，因此血尿酸水平远高于其它一些哺乳动物。在正常人体内，每天新生成的尿酸量约750 mg，主要来源于两个方面，约80%通过人体细胞内蛋白质分解代谢产生的核酸和其它嘌呤类化合物，经肝脏相关尿酸合成酶的作用而生成内源性尿酸，约20%从食物中获得。生成的尿酸进入尿酸代谢池，每日代谢池中的尿酸约60%进行代谢。正常情况下，尿酸约70%经肾脏排泄，仅30%左右经胆道和肠道排泄[2]。正常人体内尿酸生成与排泄的量维持在平衡状态，使血尿酸浓度保持稳定。

高尿酸血症可分为原发性及继发性两类，原发性高尿酸血症指不伴有其他获得性疾病的先天性尿酸代谢障碍所致的血清尿酸水平增高或尿酸盐沉积，继发性高尿酸血症指继发性于任何一种遗传性或获得性病理过程的尿酸水平增高。当体内尿酸生成增多和/或排泄减少，均会引起细胞外液尿酸盐呈超饱和状态，体内尿酸潴留过多，引起高尿酸血症。

2 高尿酸血症与高血压病的相关性

随着经济发展和人们生活方式、饮食结构的改变，高尿酸血症的发病率呈逐年上升趋势。在我国，根据近年各地高尿酸血症的患病率报道，保守估计目前约有高尿酸血症患者1.2亿。在美国，约有超过21%的成人患有高尿酸血症。目前，大量的动物实验、临床及流行病学证据均表明高尿酸血症与高血压病及其它心血管疾病的发生发展密切相关[3]，高尿酸血症已成为严重威胁人类健康的代谢性疾病。

对于尿酸水平和高血压病之间的相关性，人们很早以前就开始关注。近年，多项横断面研究、队列研究及介入研究也证实了高尿酸血症是高血压病的独立危险因素。一项包含4817名受试者的横断面研究发现，除了吸烟、体重指数、糖尿病、肾功能等因素外，较高的尿酸水平对于高血压前期改变有着积极的影响，高尿酸血症是促进高血压前期改变的独立危险因素[4]。PAMELA对2045名参与者长达16年的随访研究（Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni study）发现，尿酸的基线水平和高血压病及其它代谢变化、血清肌酐、左心室质量指数明显相关。同时，血清尿酸水平也是对新发高血压的独立预测因素，血清尿酸水平每升高1mg/dl，相对发生风险就增加34%和29%[5]。高尿酸血症和高血压的相关性在儿童中和在青少年人群中也同样明显，当血尿酸水平升高时，血压平均值也明显升高。高尿酸血症和高血压之间的相关性在一项针对6000余名美国青少年的研究中得到了证实[6]，这些青少年平均年龄14.5岁，平均血清尿酸水平5.0 mg/dl，34%的人超过5.5 mg/dl，在校正了年龄、性别、种族/民族和体重指数百分比等影响因素后，研究发现血清尿酸水平每升高0.1mg/dl，血压升高的比值比（定义为收缩压或舒张压大于等于其相应年龄、性别、身高水平的第95百分位数）为1.38（95% CI：1.16-1.65）。相对于尿酸水平<5.5 mg/dl的参与者，尿酸水平>5.5 mg/dl的参与者血压升高的发生风险为2.03倍（95% CI：1.38-3.00），因此，升高的尿酸水平与健康美国青少年的血压升高有密切关系。博加卢萨心脏研究，通过对4500名5岁至17岁儿童进行随访观察（平均随访12年）至成人18～35岁，发现童年尿酸水平和儿童及成人的收缩压和舒张压都呈正相关。在校正了年龄、性别、种族、体重指数后，多元回归分析显示童年尿酸水平及变化是成年舒张压水平升高的显著预测指标，而仅有尿酸水平变化是成人收缩压升高的显著预测指标[7]，该研究也提示我们早期尿酸水平升高可能在高血压的发生发展中起到关键作用。endprint

总之，这些研究结果强烈支持升高的血清尿酸水平可以早于高血压的发生发展，并在导致血压异常及心血管疾病发生发展中起到重要致病作用。

3 高尿酸血症引起血壓升高的机制

既往研究发现，血清尿酸血平增高时容易形成尿酸盐结晶沉积于肾单位的集合管，引起肾小管堵塞及肾间质炎症反应及纤维化；高尿酸血症还能通过氧化应激、损伤内皮功能、激活肾素-血管紧张素等多重作用机制导致肾脏疾病的发生，从而影响高血压的发生发展。近年血尿酸水平升高促发或加剧高血压病发生发展的机制研究进展迅速，产生较多学说，比较公认的有：

3.1 抑制一氧化氮生成，导致内皮功能障碍

一氧化氮（NO）是含氮化合物，由L-精氨酸在血流切应力等因素的刺激下经一氧化氮合酶（NOS）作用途径合成，作为血管内皮舒张因子和一种信号传递分子，NO在心血管系统对维持血管张力恒定、调节血压的稳定性起到重要作用。研究发现，NO生成异常不仅是高尿酸血症引起内皮功能受损进而影响血压升高的重要因素，同时也可直接导致血管舒张功能障碍。KHOSLA等学者报道，血液中NO水平随着血尿酸水平的升高而减少，当尿酸水平下降时，NO水平也有所恢复，两者呈明显线性相关，并且和血压水平相关[8]。ZHARIKOV[9]等学者研究发现，尿酸通过激活精氨酸酶，催化水解L-精氨酸生成鸟氨酸及尿素，从而抑制eNOS活性，使NO合成减少。

3.2 尿酸激活肾素-血管紧张素系统

越来越多的研究显示，血尿酸水平升高激活肾素-血管紧张素系统，最终导致血管平滑肌增殖和肾小动脉肥大。Kuroczycka等研究发现，在青少年原发性高血压患者中，作为肾脏血管紧张素II活性标志的尿血管紧张素原明显升高，并且和血清尿酸水平呈正相关[10]。研究者发现氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠在第三周时血压明显升高，肾小球旁器肾素分泌增加，致密斑神经元性一氧化氮合酶减少，肉眼及光学显微镜下观察都未发现肾脏有尿酸盐晶体沉积，但免疫组织化学染色发现肾脏缺血性损伤以及胶原蛋白沉积、巨噬细胞浸润等，说明血尿酸水平升高引起的高血压及肾脏损伤可能与激活肾素-血管紧张素系统和抑制神经元性一氧化氮合酶有关[11]。Yu等[12]研究者报道尿酸体外能刺激人脐静脉血管内皮细胞血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素II及其受体mRNA的表达，从而导致细胞增殖、衰老及凋亡，使血管内皮功能受损。

3.3 尿酸与氧化应激

尿酸是嘌呤代谢的产物，在嘌呤代谢过程中，黄嘌呤氧化酶（XOD）催化黄嘌呤生成尿酸，同时产生O2-、（OH）等活性氧（reactive oxygen species，ROS），作为尿酸生成过程中的副产品，ROS在血管的氧化应激及促动脉粥样硬化过程中起到重要作用。Sanchez等[13]研究发现血清尿酸水平升高不仅使大鼠血压升高，而且促进肾脏内氧化应激的发生，肾小管间质氧化应激标记物3-硝基酪氨酸、4-羟基壬烯醛和NADPH氧化酶-4水平均升高，并且与升高的尿酸水平呈正相关。Hong Q等通过体外研究发现高尿酸能呈时间、浓度依赖性的导致血管内皮损伤，表现为eNOS蛋白表达水平降低及NO释放减少，同时尿酸刺激内皮细胞产生过多的总ROS，H2O2及O2-[14]。另外，O2-能与NO反应生成强氧化剂过氧亚硝基阴离子（ONOO-），进一步损伤血管内皮功能，并且也使得NO水平进一步降低[15]。

3.4 尿酸与炎症反应

CRP不仅是体内重要的炎症标志物，也是目前公认的较灵敏的动脉粥样硬化检测指标之一。Zoccali等[16]研究发现，在未治疗的原发性高血压患者中，反映内皮功能的乙酰胆碱刺激的舒血管反应与尿酸水平呈反比，尿酸水平升高则对内皮功能的损伤增大，并且随着尿酸水平的升高，体内CRP的水平也越高，提示CRP可能是尿酸与血管损伤之间的一座重要桥梁。体外研究发现尿酸6-12 mg/dl能刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移，减少脐静脉血管内皮细胞NO的释放，并且刺激人血管平滑肌细胞及脐静脉血管内皮细胞CRP的基因表达都增加，释放到细胞培养基中的CRP也增加；当加入CRP抗体后尿酸引起的血管细胞增殖、迁移、NO释放的改变都能有所逆转，提示尿酸引起的血管重构可能由CRP所介导[17]。高尿酸血症时单钠尿酸盐结晶Monosodium urate （MSU）易析出沉积于血管壁，一旦MSU被转运至细胞质，可能通过NALP3富含亮氨酸重复序列（1eucine-rich repeat，LRR）结构域激活 NALP3 炎性体，触发caspase-1激活，将白细胞介素IL-1β前体（pro-IL-1b）酶切为成熟的IL-1β，促进IL-1β的释放从而引起内膜损伤及炎症反应；同时，单尿酸盐结晶也直接激活中性粒细胞，进而介导下游的促炎症反应[18]。

3.5 尿酸与胰岛素抵抗

研究发现在痛风患者中血清尿酸水平及空腹血胰岛素水平、胰岛素抵抗指数均较正常对照组升高，给予降尿酸药物非布索坦后随着血清尿酸水平的下降，空腹血胰岛素水平及胰岛素抵抗指数也有明显下降。胰岛素抵抗能上调AT1的α亚型受体数目，使AngⅡ功能亢进，促进内皮功能损伤及血压升高[19]。Choi等[20]通过体内及体外实验均证实尿酸水平升高会增加胰岛素抵抗。当给予大鼠尿酸酶抑制剂allantoxanamide后，大鼠血清尿酸水平升高，而NO水平降低，同时大鼠平均动脉压升高达25%，胰岛素诱导的舒血管反应被削弱达56%，给予别嘌醇后大鼠血清尿酸水平及平均动脉压均降低，而NO生成及削弱的血管舒张效应也得到改善。体外研究进一步发现尿酸能抑制胰岛素诱导的eNOS磷酸化作用及NO生成。因此，尿酸可能通过增加血管胰岛素抵抗减少胰岛素诱导的NO生成，损伤血管内皮，并进一步导致高血压的发生。

3.6 尿酸与血管内皮直接作用

Price等[21]研究发现，血管平滑肌细胞虽然不表达尿酸受体，但能表达有机阴离子交换体（urate transporter 1，URAT1）负责将尿酸转运至细胞内。URAT表达于人体肾小管上皮细胞管腔侧膜，是负责尿酸重吸收的主要转运蛋白，通过和Cl–及其它有机阴离子进行交换来转运尿酸。尿酸进入血管平滑肌后能引起平滑肌细胞增殖、迁移和细小动脉硬化，使尿钠排泄减少，体内钠潴留，最终导致盐敏感性高血压。endprint

4 降低尿酸水平与预防或控制血压

迄今为止，人们对降低血清尿酸水平在预防及控制高血压中所起的作用进行了越来越多的研究。

一項随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究发现[22]，对于30名合并血尿酸水平≥6 mg/dl，新诊断且未治疗过的原发性1级高血压青少年患者，在排除肾脏、心脏、内分泌等疾病后随机分组，分别给予别嘌醇或安慰剂，4周后别嘌醇组患者血压明显下降，诊室血压收缩压下降6.9 mmHg，舒张压下降5.1 mmHg，而安慰剂组收缩压和舒张压只分别下降2.0及

2.4 mmHg；通过24 h动态血压监测发现，别嘌醇治疗组收缩压及舒张压平均值分别较用药前下降6.3及4.6 mmHg，而安慰剂组分别下降0.8及0.3 mmHg。

在青少年高血压患者中降低尿酸水平能使血压明显下降，更加提示酸水平在高血压发展的病理生理中起到直接的作用。2014年，Beattie等针对降低尿酸水平是否也对老年高血压患者的血压水平有所影响进行了回顾性研究，数据来源于英国临床实践研究数据库（Clinical Practice Research Datalink，CPRD），包含44406名大于65岁的高血压患者，给予别嘌醇治疗组与对照组比较，血压显下降，收缩压降低2.1 mmHg（95%可信区间-0.6-4.8），舒张压降低1.7 mmHg（95%可信区间0.4-3.1），回归分析显示使用别嘌醇是使收缩压及舒张压均下降的独立影响因素。高剂量别嘌醇组血压下降更为明显，但是血压变化情况与基础尿酸水平并没有明显相关[23]。

总的来说，这些数据证实降低尿酸水平可以使青少年或老年高血压患者的血压水平有所下降。但是，尽管降低尿酸水平对降低血压起到一定作用，降尿酸药物目前仍不建议用于原发性高血压的初始治疗，除非患者同时合并有高尿酸血症或痛风。

综上所述，高尿酸血症与高血压的发生发展密切相关，尿酸是高血压发病及长期血压变化之独立预测因素。因此，监测尿酸水平、有效干预高尿酸血症对于控制尿酸水平，降低高血压病危险因素，预防和控制高血压起着重要作用。此外，如何预防尿酸引起的血管病变以防治相关的心血管疾病值得进一步研究和探索。

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本文編辑：吴宏艳endprint