慢性阻塞性肺疾病与认知功能障碍*

杨柳易　吴运瑶　洪婷

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以慢性气道炎症和进行性气流受限为特征的疾病。据全球疾病负担研究的相关资料表明，直至2020年COPD将位居全球死亡原因的第3位，世界疾病经济负担的第5位[1]。COPD易引起多系统多器官功能损害，如肝、肾以及心脑血管、中枢神经系统等，其中对中枢神经系统有着明显的影响。目前已有研究提出COPD可作为认知功能障碍的独立危险因素[2]。据不完全统计，随着COPD病情的发展，部分患者可出现认知功能的改变，其发生率在12%～88%[3]。同时，有研究表明两者严重程度呈正相关关系[4]，然而目前COPD患者存在认知功能障碍并未引起临床工作者的足够关注。本文从认知功能障碍量表的选择、COPD患者认知功能障碍的影响因素以及其发生机制和治疗等方面进行归纳，以期引起临床工作者的重视，加强COPD患者认知功能障碍的评估筛查和治疗，及早发现和干预，提高患者生活质量。

1　认知功能障碍量表的选择

认知能力是指人们对事物的构成、性能与他物的关系、发展的动力、发展方向以及基本规律的把握能力，是人们成功完成活动最重要的心理条件，其包括学习、记忆、执行、计算、理解等多个领域。当上述几方面功能中的一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力，就表示存在认知功能障碍。目前，对于COPD患者的认知功能检测常用的量表有简易智能精神状态检查量表（MMSE）、扩充痴呆量表（ESD）、洛文斯顿认知功能评定测验（LOTCA）、语言流畅性测试（VFT）、日常生活活动量（IADL）以及成套神经心理测验等。

MMSE因其敏感性强、易操作、耗时少被广泛应用于认知功能障碍的初步筛查，但其内容较单一，且对轻度认知功能障碍不敏感[5]。有研究认为，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）在对于慢性阻塞性肺疾病患者认知功能障碍的检测中比MMSE更加可靠[6]。而ESD是全世界近年来较常使用的一种量表，其内容和分项均较为详尽，不仅在MMSE的基础上增加了学习、抽象、结构以及年龄定向力等多方面的测试项目，并将记忆力、注意力、计算力、回忆能力进行了重新整合，故能够比较全面、完整地反映出脑的认知功能[7]。同时，LOTCA、VFT、IADL 以及成套神经心理测验等也用于评定认知功能。VFT可在数分钟完成测试，并对语义记忆、执行功能、命名、注意转移和测序提供有价值的信息[8]。有研究表明，VFT对于各种认知障碍的鉴别诊断较为敏感。

2　影响COPD患者认知功能的相关因素

2.1低氧血症低氧血症指血液中含氧不足，从而引起脑供血不足，长期缺氧可产生氧自由基、损害神经元、出现炎性反应以及导致神经胶质细胞活化等脑部结构和功能发生改变，引起COPD患者以注意力、记忆力及推理能力下降为主的认知功能障碍[9]。Li等[10]发现，认知功能损害的程度与低血氧饱和度呈正相关，尽管大量研究表明低氧血症与认知功能有关。但也有部分研究表明血氧正常的稳定期COPD患者也广泛存在明显的认知功能障碍，所以低氧血症不能作为认知功能障碍的独立因素[11]。由于研究中存在着疾病的严重程度及评估方法的差异，目前对于低氧血症与认知功能的关系仍无明确的结论。

2.2高碳酸血症有研究表示，低氧血症合并高碳酸血症可加重COPD患者的认知功能障碍。在Ⅱ型呼吸衰竭中，二氧化碳分压与记忆、复杂的注意力和处理信息的速度有关，而与语言、运动功能和简单的注意力无关。传统理论认为，潴留的CO2可进一步加重脑损伤[12]。Zhou等[13]的动物实验研究结果表明轻中度高碳酸血症对全脑短暂性缺血再灌注损伤具有脑保护作用，但是重度高碳酸血症则会加剧脑损伤。因此，目前关于COPD患者高碳酸血症与认知功能障碍的关系有待进一步的探索。

2.3炎症慢性阻塞性肺疾病进展过程中，会伴随着白细胞计数、C-反应蛋白水平、白细胞介素-6以及纤维蛋白原水平的升高[14]。而炎症介质会逐步影响到微观和宏观的血管结构，进而引起结构变化，导致注意力、记忆力等认知功能的障碍[15]。有学者研究表示，C-反应蛋白有直接的神经毒性作用，而其他炎症介质如IL-1、IL-6β、肿瘤坏死因子-α以及α1-抗胰凝乳蛋白酶也与认知功能障碍有关[16～17]。谭曦舒等[18]的研究表明COPD患者存在血清单核细胞趋化蛋白-1及血清淀粉样蛋白A水平升高，两者的升高可能是引起COPD患者认知功能障碍新的危险因素。

2.4吸烟香烟中有多种有毒化学物质，包括尼古丁、焦油及一氧化碳等，其中尼古丁对脑功能影响最大，且成瘾性大。吸烟是COPD重要的诱发因素，由于尼古丁对尼古丁受体的刺激作用以及诱导脑小血管病变，可能会影响脑白质微观结构的完整性，从而引起认知功能障碍[9]。宋泰霞等[19]研究表明吸烟是老年认知功能障碍的主要影响因素之一，陈建鸿等[20]更是进一步表明吸烟可作为COPD患者认知功能障碍的独立危险因素。Durazzo等[21]的一项研究发现吸烟者在特定领域的认知能力，包括听觉、推理、注意力、记忆、语言学习、信息处理速度、认知灵活性、执行能力、一般智力、冲动控制及视觉搜索速度等都劣于非吸烟者。

2.5体力活动由于年龄与疾病的因素导致COPD患者的体力活动减少。而大量研究表明体力活动是影响患者焦虑、抑郁、营养和睡眠质量等的间接因素，其在一定程度上可以改善认知功能。有学者使用VFT研究COPD患者的认知功能与体力活动间的相关性，表明体力活动对认知功能有着积极作用。然而对COPD患者来说，这二者的关系又是一个恶性循环，即认知障碍使COPD患者体力活动减少，体力活动减少又加重认知功能的损害。

3　COPD患者认知功能障碍的发生机制

由于COPD患者的认知功能受多种因素影响，目前对COPD患者认知功能障碍的发生机制仍不明确。有学者认为COPD患者认知功能障碍的一个关键机制是通过缺氧介导的神经损伤，长期处于低氧血症下的脑细胞易发生变性、坏死甚至凋亡，而认知功能障碍的物质基础正是脑细胞凋亡。此外，缺氧也可能会影响神经递质（乙酰胆碱）的合成，从而影响认知功能。同时，有研究认为COPD患者认知功能障碍与脑结构异常有关。Dodd等[22]使用磁共振弥散张量成像（DTI）和静息状态功能磁共振成像（rs-fMRI）调查发现在稳定期无低氧血症的COPD患者，整个大脑的白质完整性减少，灰质的功能性活动普遍紊乱，其可能导致认知功能障碍[6]。COPD患者的大脑结构异常的原因可能与吸烟、炎症、低氧血症、动脉粥样硬化、高碳酸血症和夜间血氧饱和度有关。

4　COPD患者认知功能障碍的治疗

目前对于COPD患者认知功能障碍的治疗仍处于探索阶段，主要包括长期氧疗、肺康复、认知功能训练、心理护理以及合并症的治疗等。长期家庭氧疗似乎会减少认知功能障碍的发生发展，但可能不能完全阻止其发展。而近期的一项研究表明，长期家庭氧疗会导致COPD患者的认知功能持续恶化[23]。所以氧疗在预防慢性阻塞性肺疾病引起的认知功能障碍的作用仍然是有争议的。目前已有学者对此进行一些纵向研究，但这需要更长的随访期以及更多样化的COPD患者。另外，适当的体力活动可能对认知功能有益，但其长期效果尚不明确。早期合适的心理护理干预对本病的预防与控制也是有帮助的[24]。由于COPD常反复急性发作，针对合并高血压、糖尿病、高脂血症的COPD老年患者，当合并症控制不良时可进一步诱发认知功能的障碍，因此对其合并症的治疗也是相当有必要的。

5　讨论

认知功能障碍是COPD患者常见的合并症，与COPD预后、致残率及病死率相关。而目前国内研究者对COPD患者认知功能变化的关注度仍很低，关于其具体病因及发病机制尚不完全清楚。临床工作者对COPD认知功能障碍的评估、筛查及治疗仍需做更多的努力。

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