钟龙青综述,柯江维审校
(江西省儿童医院检验科,江西 南昌 330006)
1.1 维生素D的来源与代谢 维生素D(Vitamin D,Vit D)又称为骨化醇、抗佝偻病维生素,是不同的Vit D原经紫外照射后的形成的脂溶性固醇类衍生物,也是一种类固醇激素[1],1922年由Edward Mellanby等研究发现。目前已知Vit D至少有10种,但其中最重要、与人类健康最密切的成员是Vit D 2(麦角钙化醇)和 Vit D 3(胆钙化醇)。Vit D 2是紫外线照射植物中的麦角固醇产生,自然界存在较少。Vit D 3主要由高等动物的表皮和真皮层内的7-脱氢胆固醇经紫外线照射产生。Vit D无生物活性,吸收入血的Vit D通过与Vit D结合蛋白(Vitamin D binding protein,VDBP)结合而运输到肝脏,在肝脏经25-羟化酶作用转化成25-羟维生素D[25(OH)D3](其为维生素D的主要循环形式,最能反映体内维生素D的状况)。然后经血至肾脏,在近端肾小管CYP27B1羟化酶的催化下进一步转化为1,25-二羟维生素 D3[1,25(OH)2 D3],另一种羟化酶-CYP24A1通过将其氧化或者形成内脂来降低1,25(OH)2D3的循环血中浓度。最近研究表明CYP24A1缺乏会导致先天性婴幼儿血钙过多[2]。
1.2VDR及维生素 D的作用 维生素 D受体(VDR)是类固醇激素受体家族成员,是含有427个氨基酸的细胞内受体,是介导有生物活性的维生素D发挥生物学效应的核内生物大分子,其功能反映了活性维生素D的功能。VDR在全身许多组织细胞表达,如甲状旁腺、肠道、肾脏、骨骼、血液淋巴系统、脑、肝、皮肤、牙等[3,4]。1,25(OH)2D3 在细胞内特异的 Vit D受体 (Vitamin D receptor,VDR)介导下发挥激素样的生理特性,参与多种生物学进程[5]。Vit D与VDR结合后,不仅发挥经典的钙磷调节作用,还在细胞增殖和分化、血压调节、胰岛素分泌、免疫细胞分化和免疫反应调节、抑制细胞坏死、诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤浸润和转移等方面具有重要的非钙调作用[6]。
2.1 骨性疾病 小儿佝偻病是由于其体内维生素D不足,导致钙、磷代谢异常,产生以骨骼病变为特征的一种全身慢性营养性疾病,多见于2岁以内的婴幼儿。血清维生素D含量低是小儿佝偻病早期诊断指标。有研究表明,维生素D还与青少年的肌肉强度有关[7],有助于骨骼肌的修复,再生,肥大[8]。
2.2 消化系统疾病 肠道是机体最大的细菌和毒素集散地,依靠肠黏膜屏障来保障机体安全。目前有研究表示,维生素D会影响肠道菌群结构[9],也可通过与VDR结合,可通过改变肠上皮细胞的通透性,增强肠壁的屏障功能[10-14]。也有研究表明,维生素D可促使抗菌肽的生成,β-防御素的生成,维生素D的缺乏会使得患者固有免疫受损,使得患儿对肠道病原微生物的易感性增加[15-17],易发生肠道感染。
2.3 呼吸系统疾病 一体外适应性免疫试验中提示1,25(OH)2D-维生素D的复合物能够诱导成熟B细胞的CC型趋化因子受体10的表达,增加IgA的分泌,增强患者的适应性免疫[18-19],维生素D缺乏,IgA的分泌量减少,易发生上呼吸道感染。
支气管哮喘(简称哮喘)是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病。它是由多种细胞组分共同参与的气道慢性慢性炎症性疾病。其具体发病机制不明。近有研究表明哮喘患儿维生素D水平较正常患儿低[20-22],可能是因为维生素D有抑制哮喘气道重塑的作用[23-26]。张路等用小鼠建立哮喘模型,研究表明维生素D可能通过干预气道上皮Bcl-2表达减少上皮细胞的凋亡[27],以减少哮喘气道上皮的受损。陈江[28]等对78例哮喘患儿进行研究,发现维生素D缺乏是儿童哮喘发病的独立危险因素,维生素D的缺乏可增加儿童哮喘的患病风险。
2.4 性早熟 性早熟(precocious puberty,PP)是一种青春期提前出现的性发育异常疾病,女童一般在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性(促性腺激素释放激素依赖性)性早熟和外周性(非促性腺激素释放激素依赖性)性早熟,以往分别称真性性早熟和假性性早熟[29],发病率为1/5000~1/10000[30]。其发病机制尚不明确,有研究发现遗传、环境以及生活习惯等均可能与性早熟有着密切的关联[31-33]。
近年的研究发现,VDR广发的表达于乳腺组织,VDR介导的Vit D信号途径参与出生后腺体发育的各个阶段,包括青春期、怀孕、退化和肿瘤的发生[34,35]。Johnson等研究乳腺上皮或脂肪细胞缺乏VDR的小鼠模型,发现VDR缺乏可使上皮细胞增殖增加、凋亡减少,从而促进乳腺导管的形成,乳腺上皮细胞的VDR信号参与调节激素诱导的腺泡的生长,VDR的缺乏能促进腺体的早熟发展。Vit D依赖的VDR信号途径在青春期的乳腺发育中具有重要的作用[36]。Lee,唐家彦等研究发现性早熟女孩血清25(OH)D水平显著低于健康儿童[37,38]。 此外,Villamor等研究发现,Vit D 缺乏的女孩早发月经初潮的风险高于Vit D充足的女孩,其机制不清楚[39]。但ChewA等认为这一过程可能涉及VDR基因的多态性[40]。Santos等研究VDR基因ApaI,TaqI,BsmI,和 FokI的多态性,发现 VDR 基因ApaI多态性与女孩阴毛早现性早熟具有相关性,其可能参与调节卵巢性激素的分泌[41]。卢蓉[42]等研究发现维生素D缺乏与中枢性性早熟女童乳房发育年龄密切相关,可能与血清LH、FSH、雌二醇水平有关。由此可知,研究并揭示维生素D与性早熟相关的作用机制,有望用于性早熟的预防与治疗。
维生素D是人体生长发育所必需的一类类固醇类激素,其与儿童许多疾病相关,合理正确的补充维生素D对儿童的生长发育至关重要。
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