结核性脑膜炎患者治疗期间肝损伤相关因素及应对

叶善可+徐烈+凌云

结核性脑膜炎是由结核杆菌引起的脑膜非化脓性炎症，常继发肺及其他器官的结核感染，具有病情危重、进展迅速、病死率高、致残率高的特点[1]。结核性脑膜炎早期治疗阶段，病情往往紧急、危重，需要综合治疗。多种因素叠加，肝损伤概率升高。结核患者在抗结核治疗中容易出现肝功能异常治疗中断或失败[2]。结核性脑膜炎病程中出现的肝损伤不同于普通肺结核等轻症结核感染，应对策略应有不同，但目前尚缺乏统一的临床诊治指南和专家共识。

1结核性脑膜炎的综合治疗

结核性脑膜炎是最严重的肺外结核病，往往病情危重且进展迅速，严重危害患者的身体健康，尽早得到诊断和治疗，对预后非常关键。结合结核性脑膜炎诊断标准，临床疑似诊断者在排除禁忌证之后，即应予以规范的诊断性抗结核治疗。

除了抗结核治疗需遵循早期、联合、适量、全程的化疗原则，还需要降颅压、肾上腺皮质激素以及必要的支持治疗。病程中大多会出现继发性癫痫、继发感染、肝肾功能损伤、药物不良反应等病情变化，需要综合治疗措施。

抗结核治疗药物除经典的HRZE（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）四联外，还有利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、氟喹诺酮类药物、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、氨基糖苷类等。甘露醇、甘油果糖及利尿剂用于降颅压治疗，肾上腺皮质激素以泼尼松（龙）及地塞米松为常用。结核性脑膜炎患者常继发肺部、泌尿系、导管感染，抗生素应用较为常见。对于结核性脑膜炎继发性癫痫者，抗癫痫治疗也是必不可少。对于意识障碍及进食差者，营养支持治疗是维持生命体征的重要环节。

2结核性脑膜炎肝损伤的相关因素

结核性脑膜炎患者除了常见的发热、畏寒、肢体酸痛、乏力、食欲减退等结核中毒症状之外，还有颅内压增高征象、意识障碍、脑膜刺激征、脑神经损害、脑实质损害征象、自主神经受损征象、脊髓受损征象等[1]。

与普通结核感染不同，重症结核性脑膜炎患者在早期即可出现肝损伤，可能与中枢神经系统损伤、持续高热、营养状况不佳等因素相关。结核性脑膜炎合并肝结核患者更容易出现肝损伤，肝结核患者半数有肝功能损害，表现为血清胆红素升高、白蛋白降低、球蛋白升高、碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶增高[1]。

除了疾病本身，引起结核性脑膜炎肝损伤最常见的因素是药物。与普通肺结核不同的是，结核性脑膜炎治疗用药更加复杂，引起药物性肝损伤的可能性增大、因素错综复杂。引起药物性肝损伤的因素主要有以下几种：

2.1宿主因素

包括遗传学因素和非遗传学因素。其中非遗传学风险因素主要包括：① 年龄。高龄是重要的易感因素。② 性别。女性可能对某些药物有更高的易感性。③ 妊娠。④ 基础疾病。有慢性肝病基础的患者一旦发生药物性肝损伤，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高[3]。一般认为老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良、人免疫缺陷病毒 （HIV） 感染以及遗传易感因素等是其共同的危险因素。研究证明，乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病患者，其药物性肝损伤发生率和严重程度明显高于一般结核病患者[4-5]。

2.2药物因素

药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响药物性肝损伤的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。多项研究表明，国内引起药物性肝损伤的药物主要是中成药，抗结核、抗感染及抗癫痫药物等[6-8]。除了中成药，其他三类均为结核性脑膜炎治疗过程中的常用药物，多类药物联用更加大了药物性肝损伤的风险[6-8]。另外，药物相互作用是临床上药物性肝损伤风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，药物性肝损伤的发生率将增加[3]。抗结核药物中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等发生的频率较高，氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生药物性肝损伤的频率较低，氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见引起药物性肝损伤的报道[9]。

2.3环境因素

主要与环境污染致部分中药原材料重金属含量超标有关，近来也开始被关注，但是进展不多[3]。

这些危险因素的提出对临床医生甄别药物性肝损伤高危人群有重要意义[3]，诸多药物性肝损伤的因素中，需要特别关注基础疾病和药物相互作用这两方面。

确诊具体哪种药物所致药物性肝损伤缺乏金标准，目前许多研究机构为帮助临床医生判断药物性肝损伤，增加诊断的准确性，提出了多个药物性肝损伤的评分标准，如 CIOMS 标准，简化的CIOMS标准（M&V标准），2004年更新的 DDW-J标准等。无论哪一种标准都有各自的优缺点，总体来说这些评分标准都較复杂，不能排除同时服用的其他药物的作用，所以仍无法取代临床诊断，只起到了量化诊断的作用[10]。

《药物性肝损伤诊治指南》[3]根据肝功能相关指标将急性药物性肝损伤的严重程度分为1～5级。1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil<2.5×ULN（42.75 μmol/L），且INR<1.5。2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5×ULN（85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。4级（ALF）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10×ULN（171 μmol/L）或每日上升≥17.1 μmol/L，INR≥2.0或PTA<40%。5级（致命）：因药物性肝损伤死亡，或需接受肝移植才能存活。

根据不同个体对同一药物肝毒性的不同反应，药物性肝损伤有3种特性：耐受、适应与易感性，针对不同的特性，应对策略各不相同。endprint

3结核性脑膜炎肝损伤的应对

临床实际工作中，很难区分结核性脑膜炎的肝损伤是疾病本身所致，还是药物或药物相互作用所致。抗结核药物所致药物性肝损伤大多发生在开始接受抗结核治疗3个月内，临床表现形式与普通药物所致药物性肝损伤无明显差别，轻者无临床症状，仅在常规检查中发现肝功能异常，重者可能出现肝衰竭甚至死亡[11]。

结核性脑膜炎合并症及用药较多，加之抗结核药物所致药物性肝损伤的发生机制复杂，多数情况下，对于抗结核药物所致药物性肝损伤的诊断只是综合判断。抗结核治疗的延续是降低病死率及致残率的基础和关键所在，对于肝损伤之后的具体处理措施应随机应变。

结核性脑膜炎患者的住院周期较长，一般在2个月左右，重症者则更长。住院期间定期检测肝功能，加上医护人员的密切观察，肝损伤在轻中度阶段即可被发现。所以，结核性脑膜炎患者住院期间一般不会出现重度肝损伤，出院后的巩固治疗阶段出现肝损伤的概率就较低了。

抗结核药物首选一线药物无可置疑，在针对患者并发症、继发感染等状况进行综合治疗时，应首选肝损伤可能小的药物，同时还要做到合理用药，避免用药过多过滥，出现难以预料的肝损伤等不良反应。

合理用药之外，尽量避免继发感染及并发症的发生，可减少药物的使用，对于减少药物性肝损伤的出现也尤为重要。可采取以下措施：存在意识障碍或者吞咽功能障碍者，早期留置胃管，避免误吸、坠积性肺炎等风险；加强会阴及各类导管护理，防止泌尿系感染及导管感染；合理使用激素，预防并及时处理可能的不良反应，减少继发真菌等感染的概率。鉴于结核性脑膜炎用药的复杂性，临床药师适时参与用药方案的制定，能有效地避免药物性肝损伤的发生、发展，对合理、安全用药有较好的作用。

预防性保肝治疗在实际工作中是常用治疗，但目前学术界争议较大[12]。有部分研究支持预防性保肝治疗，但缺乏确实可信的大规模临床试验的依据[13]。对于存在一个或多个危险因素的患者，专家建议给予预防性保肝治疗。考虑到一线抗结核药物的肝损可能性较大，肾上腺皮质激素的治疗作用难以替代，临床对于乙型肝炎病毒标志物阳性且DNA阳性的结核性脑膜炎患者，不论DNA水平高低，均可予以合适的抗病毒治疗。但对于慢性丙肝且病毒定量阳性的结核性脑膜炎患者，需顾忌抗病毒治疗的不良反应，抗病毒治疗的时机需权衡利弊，缺乏临床经验和大数据支持。

对于出现肝损伤的结核感染患者，专家的抗结核治疗方案建议是：单纯ALT升高的肝损伤患者，待ALT降至<3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺；对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，待ALT降至<3倍ULN及总胆红素<2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺；对于肝损伤合并过敏反应的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物。试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药[9]。此建议适用于结核性脑膜炎患者，可根据临床情况酌情调整。

抗感染、抗癫痫等其他治疗药物应尽量选择肝损伤可能性小的药物。已经出现肝损伤时，需结合用药的必要性及安全性综合考虑，此时请临床药师参与用药方案调整尤为必要。

出现肝损伤之后，保肝治疗是不二选择。主要保肝药物常用的有还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、双环醇、硫普罗宁、必需磷脂、葡醛内酯等；降低胆红素的利胆类药物有腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、茴三硫等；降酶治疗代表药物有联苯双酯、双环醇等。改善肝细胞能量代谢可用腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类等；促肝细胞生长和肝功能替代疗法可用促肝细胞生长素；糖皮质激素的应用可缓解过敏反应；重症药物性肝损伤患者可用人工肝支持疗法或人工肾治疗，必要时进行肝移植。

肝功能恢复后，应结合临床观察，判断耐受性、适应性或是易感性。根据具体情况采取不同应对：曾发生的肝损伤非常严重，原方案药物中肝损伤可能性大的药物应尽可能避免使用；曾经的肝损伤不太严重，可在监测肝功能的前提下，继续使用原方案中药物；对于肝功能始终不能完全恢复正常的患者，后续选择抗结核药物应以不导致肝功能的各项指标在现有基础上明显升高为原则。目前还远未明确适应性肝损伤的发生机制[14]，对这部分人群的识别较为困难，不建议对肝功能明显异常的患者做类似的评估，但是对于肝功能损伤较轻的患者及结核病情较重不宜停药的患者，在监测肝功能变化的情况下可以沿用原抗结核方案[11]。

综上所述，在结核性脑膜炎的治疗过程中，肝损伤是经常会遇到的问题。引起肝损伤的因素以药物居多，而药物尤以抗结核药物居多。抗结核治疗是结核性脑膜炎治疗的根本，不容延误，不能轻易中断。出现肝损伤时，护肝治疗和调整用药方案是抗结核治疗顺利进行的有力保障。如不能正确应对，可影响治疗效果，甚至危及生命。建立和完善结核性脑膜炎治疗中肝损伤的防治规范，采取有效应对策略，必然会减少治疗中出现肝损伤、降低肝损伤对治疗延续性的影响，提高结核性脑膜炎的治疗质量，造福于日益增多的结核性脑膜炎患者。

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（收稿日期：2017-04-13）endprint