以抗利尿激素不适当分泌综合征为首发表现的直肠癌合并胰岛素自身免疫综合征1例

抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)是常见的低钠血症病因之一。1957年,Schwartz等[1]首次提出了SIADH。SIADH起病隐匿,易误诊漏诊,多继发于其他疾病,且多为恶性肿瘤,有时甚至可为恶性肿瘤的首发或唯一表现。因此,早期识别诊断SIADH并积极寻找病因,有重要的临床意义。以往的报道显示,在恶性肿瘤中,SIADH最常见于小细胞肺癌,而直肠癌伴SIADH少见报道。胰岛素自身免疫综合征(IAS)是由高浓度免疫活性胰岛素和高效价胰岛素自身抗体(IAA)引起的,以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种少见疾病。经典的IAS多因自身免疫缺陷或因应用含巯基药物引起,而国内外应用胰岛素引起IAS报道较少。现将我院收治的1例以SIADH为首发表现的直肠癌合并IAS报道如下。

1 病例资料

病人男性，84岁，主诉“发现血糖高26年，反应迟钝半年”入院。病人“2型糖尿病”26年，22年前因口服药物血糖控制不佳改用诺和灵30 R控制血糖，3年前改用优泌乐控制血糖，2年前因频发空腹低血糖(当时应用优泌乐笔芯早晨13 U，中午8 U)于黑龙江省人民医院住院治疗，当时查C肽(餐后120 min)10.86 nmol/L，院外改为优泌乐笔芯早餐时13 U，仍时有空腹低血糖发生，进食后缓解。近半年病人家属发现病人精神差，反应迟钝，1个月前附近卫生院测血钠120 mmol/L，入我院。发病来时，神清，精神差，对答切题。饮食量少，睡眠可，大小便正常。既往“高血压”60年，未服用利尿剂。入院查体：体温36.6 ℃，心跳 80次/min，呼吸频率20次/min，血压130/78 mmHg，体质量指数(BMI)为23.39。双下肢轻度指陷性水肿。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级。病理反射未引出。

辅助检查:入院随机血糖8.4 mmol/L。血常规:红细胞数3.77×1012/L,血红蛋白119 g/L,红细胞压积33.0 %,平均红细胞体积87.5 fl。尿比重1.016,尿蛋白阴性。粪隐血阴性。肾功能:尿素氮7.51 mmol/L,肌酐84.2 μmol/L。电解质:钾3.88 mmol/L,钠122 mmol/L,氯90 mmol/L。心、肝功能及甲状腺功能:正常。肿瘤标志物:癌胚抗原6.74 ng/ml。(早08:00)促肾上腺皮质激素(ACTH):17.21 pg/ml, 皮质醇:29.93 μg/dl。糖化血红蛋白6.7%。简化馒头餐糖耐量试验:0 h葡萄糖3.66 mmol/L,0.5 h葡萄糖8.14 mmol/L，2 h葡萄糖12.35 mmol/L;0 h胰岛素6945.00 pmol/L,0.5 h胰岛素6945.00 pmol/L,2 h胰岛素6945.00 pmol/L;0 h C-肽4.18 nmol/L,0.5 h C肽4.21 nmol/L,2 h C肽5.36 nmol/L。糖尿病相关抗体:IAA阳性,抗谷氨酸脱羧酯抗体(GADAb)阴性,抗胰岛细胞抗体(ICA)阴性。肺CT:两肺间质性改变。胰腺CT无异常,头颅CT无异常。

2 诊治过程

初步诊断:(1)低钠血症原因待查;(2)2型糖尿病;(3)高血压3级,很高危。治疗方案:(1)限水(未遵医嘱);(2)利尿;(3)正常饮食,口服浓钠3 g/d;(4)停用胰岛素。治疗效果:(1)低钠血症纠正不明显;(2)仍有空腹低血糖,伴餐后高血糖。调整方案及疗效:(1)静脉补充浓钠,日补钠9 g,血钠较前上升,但2 d后血钠再次下降至129 mmol/L。(2)睡前加餐,空腹低血糖可纠正,睡前不加餐仍有空腹低血糖发生,仍有餐后高血糖。拟予行饥饿试验及水负荷试验,但病人无法配合。

综合化验结果:(1)血钠为124 mmol/L时,同步24 h尿钠94 mmol/L,计算有效血浆渗透压为259.31 mmol/L,同时尿比重为1.009;(2)血钠为129 mmol/L时,同步24 h尿钠112 mmol/L,计算有效血浆渗透压为271.58 mmol/L,同时尿比重为1.016;(3)病人IAA阳性,低血糖时同步血胰岛素水平很高,血C肽水平高,且不平行。故考虑SIADH合并IAS。再次调整方案及疗效:(1)严格限水,日入量<800 ml。血钠升至137 mmol/L,并未再下降,后病人自行大量饮水,并同时给予补液,日24 h入水量约1500 ml,次日复查血钠降至132 mmol/L,限水后血钠恢复正常;(2)睡前加餐并加用阿卡波糖片控制血糖。空腹血糖波动于4.6～7.0 mmol/L之间,餐后血糖波动于7.6～11.0 mmol/L之间。病人行正电子发射体层显像-X线计算机断层成像(PET-CT)提示“直肠癌”,后肠镜检查,确诊为“直肠癌”。组织活检免疫组化及特殊染色结果:肿瘤细胞癌胚抗原(CEA)(+),CK20(部分+),SNY(局灶+),CD56(-),CgA(-),Ki67(约90%+),ACTH(-),胰岛素(-)，提示局灶伴神经内分泌分化。该病人最终确诊为“直肠癌伴SIADH合并IAS”。3个月后随访,直肠癌未进一步治疗,但限水后无再发低钠血症;IAA转阴,无再发低血糖,血糖平稳。

3 讨论

3.1 SIADH的诊断与鉴别诊断 经典的SIADH诊断标准:(1)低钠血症,血清钠<135 mmol/L;(2)血浆渗透压降低伴尿渗透压升高,血浆渗透压<280 mmol/L,尿渗透压大于血浆渗透压;(3)尿钠>20 mmol/L;(4)临床上无脱水和水肿;(5)肾功能、肾上腺皮质功能、甲状腺功能正常[2]。

SIADH主要与以下疾病相鉴别:(1)假性低钠血症;(2)心衰或肝硬化;(3)腹泻、应用利尿剂或肾衰引起的脱水;(4)脑耗盐综合征;(5)肾上腺皮质功能减退症。

本例病人无高脂血症、高血糖,无脑外伤史,无脱水,无心衰、肝硬化,肾功能基本正常,肾上腺及甲状腺功能正常,有典型的低钠血症,低血浆渗透压,高尿钠,补充等渗盐水后血钠不上升,限水后血钠恢复正常,SIADH诊断明确。

3.2 SIADH的病因诊断 SIADH常见病因主要分为五大类,包括恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、药物、肺部疾病和其他。其中恶性肿瘤以小细胞肺癌最为常见。Beghmas等[3]研究显示小细胞肺癌并发SIADH的发生率为7%～12%。SIADH的病因诊断主要依靠病史的详细采集及必要的辅助检查。本例病人无颅脑外伤史,近期无脑血管意外发生,无卡马西平等相关药物服用史,肺CT亦未见阳性病灶,而CEA稍高,故考虑可能为恶性肿瘤。病人先后行PET-CT及肠镜检查,最终确诊为“直肠癌伴SIADH”。

有报道显示,初次确诊为结直肠癌的病人大约50%～60%已发生转移,而且其中的80%～90%为不可切除的肝转移[4-5]。因此,早期诊断对改善直肠癌病人的预后有重要的意义。本例病人大便潜血阴性,低钠血症为唯一临床表现,最终确诊为“直肠癌”时尚未发生转移,为“直肠癌”的下一步根治争取了时间。

3.3 SIADH的治疗 SIADH的治疗包括:(1)病因治疗;(2)对症治疗。 根据低钠血症的程度、症状以及发生急缓选择不同的治疗方法。慢性无症状性低钠血症的主要治疗是限水及V2受体拮抗剂。Furst等[6]建议将电解质比值[(UNa+UK)/PNa]作为指导限水措施的指标,如果比值>1,需完全禁水;如比值在0.5～1.0之间,则每日可摄水达500 ml;如比值<0.5,则每日可摄水达1000 ml。本例病人经限水(日入量<800 ml)治疗后,低钠血症得到纠正,而直肠癌的进一步根治,则是SIADH治愈的根本治疗措施。

3.4 IAS诊断与鉴别诊断 IAS诊断的关键在于高水平的免疫活性胰岛素和高效价IAA,以及低血糖和高血糖交替出现的临床表现。在使用外源性胰岛素的个体中,诊断IAS还需明确两个问题:(1)高水平的免疫活性胰岛素为内源性胰岛素。(2)高效价IAA为内源性IAA。而C肽水平更能反映内源性胰岛素水平。该病人C肽水平明显高于正常,提示内源性胰岛素水平增高。IAA分为外源性IAA和内源性IAA。外源性IAA亲和力高,不易解离,滴度低,随时间延长逐渐降低,不会造成反复低血糖[7-8]。本例病人停用胰岛素后仍有反复低血糖出现,且与高血糖交替出现,故考虑为内源性胰岛素抗体。与经典的IAS诊断标准中“未使用胰岛素”不同[9]。

IAS主要应与胰岛素瘤相鉴别。两者相同点:(1)空腹低血糖;(2)低血糖时同步胰岛素水平升高。鉴别点:(1)IAS胰岛素水平远高于胰岛素瘤(胰岛素瘤病人胰岛素水平多在5～10 mU/L,很少>30 mU/L);(2)IAS血糖波动较胰岛素瘤更大;(3)IAS极高的胰岛素水平与C肽水平不平行;(4)胰岛素瘤定位诊断多可发现胰腺占位。

3.5 IAS的治疗和预后 IAS的治疗目标是消除胰岛素自身抗体,纠正并预防低血糖发生。首先,停用可能诱发IAS的药物。其次,减少碳水化合物摄入或少食多餐,高纤维膳食,糖尿病病人可应用阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收,从而减少对胰腺分泌胰岛素的刺激,大多数病情在1～3个月内缓解。最后,如仍有低血糖反复发作,可应用强的松口服,待IAA转阴后逐渐停药。IAS病人预后良好。

本例病人应用阿卡波糖后血糖较前平稳,未再发低血糖。3个月后随访,IAA转阴,无再发低血糖,血糖平稳。

综上,SIADH是常见的低钠血症之一,易被忽视,并且常由其他疾病引起。在临床工作中,我们要提高对本病的认识,并且不能仅满足于SIADH的诊断,还需要进一步积极寻找病因,以期改善病人预后。

IAS是相对少见的低血糖原因之一。在临床工作中,我们要提高对本病的认识,对于使用胰岛素的糖尿病病人,如果停用胰岛素后仍反复发作所有低血糖,需要想到本病的可能。对于所有发生低血糖症的病人,检测IAA能够提高本病的诊断率,并减少不必要的漏诊和误诊。

[1] Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, et al. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone[J]. Am J Med, 1957, 23(4): 529-542.

[2] Bartter F, Schwartz W. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone[J]. Am J Med, 1967, 42(5):790-806.

[3] Berghmans T, Paesmans M, Body JJ. A prospective study on hyponatraemia in medical cancer patients:epidemiology,etiology and differential dignosis[J]. Support Care Cancer, 2000, 8(3):192-197.

[4] Lee WS, Yun SH, Chun HK, et al. Pulmonary resection form etastases from colorectal cancer:prognostic factors and survival[J]. Int J Colorectal Dis, 2007, 22(6):699-704.

[5] Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases[J]. Eur J Cancer, 2006, 42(14):2212-2221.

[6] Furst H, Hallows KR, Post J, et al. The urine/plasma electrolyte ratio: a predictive guide to water restriction[J]. Am J Med Sci, 2000, 319(4):240-244.

[7] 陈敏, 庄晓明, 窦京涛, 等. 胰岛素自身免疫综合征的临床特征比较分析[J]. 首都医科大学学报, 2012, 33(3):409-413.

[8] Suzuki K, Hirayama S, Ito S. A case of a non-insulin dependent diabetic patient with regular spontaneous hypoglycemic attacks, which were due to insulin-binding anti-bodies induced by human insulin therapy[J]. Tohoku J Exp Med, 1997, 182(2):163-173.

[9] Hirata Y, Ishizu T, Ouchi N, et al. Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia [J]. Jpn Diabetes Soc, 1970, 13:312-320.