低剂量螺旋CT肺癌筛查及肺结节的研究现状

孔维嘉 安 甜 吕 博 综述 姜广建 审校

近年来，肺癌已经成为对人类生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其发病、死亡均居全部恶性肿瘤的首位[1]。在中国，肺癌同样位居于城乡居民发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[2]。由于患者就诊时多为中晚期，5年生存率仅为16%左右[3]，给患者、家庭及社会造成了严重的经济负担。而早期(Ⅰ期)肺癌的五年生存率可高达70%[4]，因此早期发现成为降低肺癌患者发病和死亡的关键。随着肺癌筛查项目的实施以及低剂量螺旋CT(Low-dose computed tomography，LDCT)的普及应用，肺结节(Pulmonary nodules)被不断发现，其检出率从0.2%增加到40%～60%[5]。肺结节即在胸片或CT扫描中不透明、圆形或者椭圆形，轮廓分明或不分明，直径<3 cm，并且由肺实质包围着的肺内病灶[6]。肺结节有良恶性之分，早期恶性的肺结节较为隐匿，如对其不能进行有效的辨别进而干预，就会迅速进展、恶化，从而造成不良预后。而对于良性结节，如冒然进行外科手术切除则会对患者造成不必要的创伤。有效辨别肺结节良恶性，对于临床决策治疗及改善患者预后都具有极为重要的意义。因此本文就目前肺癌筛查的现况和对肺结节的认识进行简要综述，以期为肺癌和肺结节的防治提供依据。

1 肺癌筛查

据世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)资料显示，2012年全球肺癌估计新发病例数为182.5万例，死亡病例数为159.0万例，位于全部恶性肿瘤发病和死亡的第1位，与2008年相比，新发病例数增加了13.75%，可见肺癌的发病和死亡在不断增加且形势严峻。2013年我国肺癌发病率为57.70/10万，死亡率为46.92%，均位于全部恶性肿瘤的首位，且同年我国肺癌估计死亡例数已占到全球肺癌死亡的1/3左右。在我国，无论男性还是女性，城市或农村，肺癌的死亡率均居全部恶性肿瘤死亡的第一位[6-8]。虽然肺癌的治疗手段在不断提高，但由于缺乏早期症状，临床就诊患者大部分已处于中晚期，肺癌的5年生存率仍然仅为16%左右。若能在肺癌早期阶段正确诊断并且进行手术治疗，将会显著改善患者预后。因此，肺癌筛查是降低肺癌发病率、死亡率，提高患者生存率的有效途径。

目前LDCT检查技术已经成熟，且应用较为广泛。美国肺癌筛查研究已指出，通过采用LDCT对肺癌进行筛查，可以提高12%的肺癌早期检出率，使肺癌的死亡率降低20%[9]。与传统的X线检查相比，采用LDCT发现的早期肺癌占40%～50%，而用X线检查发现的早期肺癌则在25%以下，且接近40%都是晚期肺癌，这表示LDCT筛查确实能发现更多的早期肺癌。因此，LDCT已经广泛应用于肺癌的筛查。例如，国际早期肺癌行动计划(International early lung cancer action program，I-ELCAP)非随机研究结果显示，LDCT对Ⅰ期肺癌的检出率可达85%，经LDCT筛查检出的早期(Ⅰ期)肺癌，预期10年生存率可达88%。欧洲随机对照研究(NELSON)结果也显示，LDCT组与非筛查组比较，LDCT能够检出更多的Ⅰ期肺癌，预期降低25%的肺癌死亡率[10]。同样在我国，也进行了很多肺癌筛查相关的研究。通过使用中国肺癌政策模型(LCPM)来模拟预测肺癌干预后有关的人口结果，发现在没有筛查的情况下，2016—2050年期间将有1498万肺癌死亡病例。按照中国的指导原则进行肺癌筛查，可以防止74万人死亡，使男性和女性肺癌死亡率分别降低6.30%和2.79%[11]。尽管国家肺癌筛选试验(NLST)研究显示LDCT可以减少0.4%人死于肺癌。然而，LDCT同时导致了2.5%的假阳性受检者接受了创伤性的检查，包括支气管镜检查、活检或手术，其中有0.3%的患者在此过程中出现了并发症。此外，LDCT的质量不如常规CT，特别是因为随着辐射剂量的降低，噪声水平进而增加，这使得难以检测和区分肺部结节[12]。因此在进行LDCT肺癌筛查的同时，要考虑相关局限性，综合多种检查结果再行诊断治疗，以降低筛查过程中的不足。

2 判断肺结节良恶性的相关变量参数

2.1 年龄

肺癌的年龄分布与其他恶性肿瘤一样，发病率在0～44岁年龄组处于较低水平，45岁以后快速升高，80岁年龄组达到高峰。随年龄的增长发病率显著增加。年龄和肺癌的关系已经被确定，年龄越大，患肺癌的风险就越大。随着年龄的增加，细胞自我修复功能逐渐减低，在各种致癌因素积累刺激下，细胞功能发生紊乱，并在其他疾病如高血压、糖尿病、慢阻肺及其他器官恶性肿瘤等多种因素作用下，肺癌的发病和死亡明显增加，因此在进行肺结节鉴别时应考虑年龄因素的影响。患者年龄与肺结节的良恶性显著相关，随着年龄增加，肺结节的恶性程度显著增加(年龄小于40岁的恶性率<3%，但是年龄大于60岁的恶性率为50%)[13]。Chen等[14]研究发现肺内结节与年龄相关的风险比为1.132(95%CI：1.045～1.218)。Cho等[15]发现年龄大于等于65岁(OR=5.51，95%CI：1.46～20.90)和有肺癌史(OR=6.44，95%CI：1.73～24.00)是磨玻璃结节(Ground-glass nodules，GGNs)快速增长的独立风险因素。

2.2 吸烟

吸烟是肺癌最常见的危险因素，与不吸烟的人相比，吸烟会增加大约4倍的相对风险，风险的增加与暴露的强度和持续时间成正比[16]。各种肺癌筛查研究均显示，几乎50%的吸烟者在50岁进行肺癌筛查时可以发现1个肺结节，10%的患者在第二年筛查时会发现一个新的结节[17]。Kwon等评估肺结节发生的危险因素，发现肺结节阳性组中重度吸烟者的发生率更高(P<0.05)[18]。Gould的研究认为有吸烟史是肺内结节患者发生肺癌的独立危险因素(OR=7.9，95%CI：2.6～23.6)[19]。据了解，几乎所有的肺癌筛查都是针对吸烟人群，如美国预防服务工作组(USPSTF)最新公布的年度肺癌筛查实施项目，建议对55～80岁的吸烟者进行肺癌筛查，这些吸烟者至少吸烟30包/年[20]。可见，吸烟在肺结节的诊断和肺癌筛查过程起到重要作用。但唐威等[21]对4690例无症状健康体检者低剂量CT早期肺癌筛查研究结果指出，肺癌筛查时还应重视有被动吸烟暴露史且年龄≥40岁女性的筛查。

2.3 影像学特征

2.3.1 结节的大小 循证临床实践指南(ACPP)的统计数据表明，肺结节的直径越大，其为恶性的可能性也就越大[22]。Mehta等[23]研究发现结节≤4 mm无恶性结节，结节在8～15 mm之间，有47%为恶性结节。在对8项研究进行的Meta分析显示，对于良恶性的鉴定取决于结节的大小，结节<5 mm的有0%～1%的可能是恶性肿瘤，结节在5～10 mm的有6%～28%的可能，结节大于20 mm的有64%～82%的可能。因此对于实性结节亚洲共识指南建议：<4 mm的结节，每年复查1次CT。>4 mm且<6 mm的结节，建议低危人群每年复查CT，中、高危人群在美国国家综合癌症网络(NCCN)指南基础上每年复查1次CT。>6 mm且<8 mm的结节，建议低危人群半年到1年之间、1年半到2年之间复查2次CT，以后每年复查1次CT；中、高危人群分别在第3个月、半年、1年复查3次CT，以后每年复查1次CT。≥8 mm的结节，建议低危人群3个月到半年之间、9个月到1年之间、1年半到2年之间复查3次CT，若肺结节较前增大，则建议外科活检；建议中危人群行CT增强扫描，低中度可疑者建议定期监测，而对于高度可疑恶性者可行外科活检；建议高危人群行外科手术活检，若活检结果为阳性，建议手术切除[24]。

2.3.2 结节的性质 根据胸部CT上表现，肺结节又分为实性结节、半实性结节和纯磨玻璃结节(GGNs)[25]。肺内GGNs指CT影像上表现为密度轻度增加、呈局灶性云雾状阴影。影像学无明显实性成分或中央呈实性而周围毛玻璃样改变，以其密度又分为单纯性(Pure ground-glass nodules，pGGNs)和混合型(Mixed ground-glass nodules，mGGNs)。GGNs是一种非特异性的表现，主要表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节，可弥漫性散在生长，也可仅局限在局部。GGNs病理常为细支气管肺泡癌、不典型腺瘤样增生、早期肺癌，特别是细支气管肺泡癌、高分化腺癌以及部分非特异性纤维化或机化性肺炎[26]。有研究者指出，直径≤10 mm的GGNs通常是非典型腺瘤样增生或者原位腺癌，而直径>10 mm的GGNs为浸润性腺癌的可能性大[27]。如果部分实性肺结节的实性成分体积超过总体积的一半左右，或原有的GGNs发展为部分实性肺结节，都要高度怀疑为恶性结节。GGNs内实性成分愈多，其恶性可能性则越高，淋巴结转移及术后复发可能性也越大。文献报道显示[28]，75%GGNs为细支气管肺泡癌或细支气管肺泡癌为主的腺癌，6%为不典型腺瘤样增生，约19%为良性病变。故GGNs准确定性及合理治疗，对改善疾病的预后非常重要。

2.3.3 结节位置 先前研究发现，肺结节的位置经常发生在肺上叶且和恶性程度相关，如Mets等人研究发现，大多数持续性的肺结节位于肺上叶[29-30]，这可能与吸烟有关的肺癌常发生在右肺上叶有关[31]。在Bellier等人的研究结果中也得出了相同的结论，位于右肺上叶是肺结节恶性的一个危险因素(RR=2.67，95%CI：1.20～5.91)[32]。Horeweg等人最近的NELSON试验报告显示，右肺癌(65.6%)特别是右上叶(45%)的肿瘤比例较高[31]。因此，可将肺结节的位置作为一个预测因素，来评估肺结节的恶性程度，同时也可根据其位置初步估计结节类型，为结节的诊断提供依据。

2.3.4 结节生长速度 目前常用的肿瘤生长模型有：线性生长模型、指数生长模型以及Gompertzian生长模型等。线性模型在一定临床观察结果的基础上认为，肿瘤的大小随时间延长呈现相应比例增长的状态。指数模型是以肿瘤细胞无限制地异常增殖为理论基础。在Gompertzian生长模型中，最初肿瘤以指数生长的方式增长，但随着其体积不断增大，生长速度将会逐渐减慢。大多数恶性结节的生长速度较快，而部分实性结节与GGNs的生长速度相对较慢。王欣悦等人研究发现[33]，亚实性结节较实性结节生长趋势平缓，且在实性恶性结节中快速增长的比例比亚实性恶性结节高。该研究还指出，良性结节的生长曲线基本呈现低速增长的趋势，但与部分恶性肺结节的生长曲线有一定的交叠。因此，肺结节快速增长可作为判断结节良恶性的一个诊断标准，但对于增长平缓甚至体积下降的肺结节仍不能忽视[34]。

2.3.5 毛刺征 肺结节的边缘可以是光滑或是有毛刺征。典型的毛刺征(Spiculated margin)也称放射冠，即肺结节和实质的交界面，自结节边缘向周围延伸，呈放射状，无分支的线条状阴影，可见于肺癌、肺结核、慢性肺部炎症等。有学者对肺结节的特征和其恶性程度的关系做了分析，其中就包括毛刺征。研究指出，毛刺征在恶性的结节中占比很高(65.98%，P<0.05)，且毛刺征也是一个独立的危险因素(OR=2.735，95%CI：1.36～5.50)[35]。喻微等的研究也指出毛刺征为恶性实性肺结节患者的独立预测因子[36]。说明毛刺征可以很好的预测肺结节的恶性程度，为肺结节患者的诊断提供有利的帮助。

3 小结与展望

肺癌是威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，其发病和死亡均居恶性肿瘤首位。在对肺癌的研究过程中，人们越来越意识到肺癌早期筛查、早期诊断和早期治疗的重要性。随着低剂量CT的广泛应用，肺结节的检出率在不断增加，通过对肺结节研究和随访，早期发现可疑恶性的结节，并采取有效的措施，同时也可减少不必要的创伤性检查和治疗，从而减少肺癌的发生并提高预后。因此，肺癌的筛查项目也在不断扩大，并取得了一定的成效。但同时也存在很多不足，如LDCT的辐射及辨别不同病变能力等问题，筛查后期的效果评价及卫生经济学评价等都有待进一步研究。

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