阿达木单抗引起银屑病不良反应1例并文献复习

郭莹莹，王晓霞

(山西医科大学第二医院风湿免疫科,太原 030001;*

阿达木单抗是全人源化的肿瘤坏死因子α单克隆抗体,先后被FDA批准应用于强直性脊柱炎及银屑病关节炎,常见不良反应为感染、注射部位反应及肿瘤风险等[1]。该药引起银屑病并不多见,目前报道以欧美地区为主,亚洲人群罕见。现将我们在临床治疗过程中遇到的1例阿达木单抗治疗强直性脊柱炎诱发银屑病病例报告如下,并文献复习,旨在引起各界对该类不良反应的重视,同时探讨其临床特征及发病机制,以期能有效治疗及改善预后,合理选择适用人群。

1 病例资料

1.1 病例摘要

患者,男性,43岁,主因“间断双膝关节疼痛20年,腰背痛15年”于2017年4月24日就诊于我科门诊。患者1997年出现双膝关节肿痛,无腰背痛,无其他关节疼痛,就诊于大同市第五医院给予非甾体抗炎药治疗后缓解,之后病情平稳,未重视。2002年出现腰背部困痛,久坐及久站后明显,活动后缓解,伴晨僵,伴翻身困难,常于夜间痛醒,影响睡眠,于北京积水潭医院确诊为强直性脊柱炎,未接受治疗。疼痛难忍时自服氯诺昔康7.5-15 mg/次,症状可缓解,之后逐渐出现双髋区疼痛,颈部僵硬,脊柱变形,驼背,近半月症状加重,严重影响日常生活,遂就诊于我院门诊。体格检查:神志清楚,查体合作。心肺腹无明显异常体征。脊柱及四肢:驼背,脊柱僵直,活动受限,四肢无畸形,肌力及肌张力正常,脊柱前屈、后伸、侧弯活动受限,双侧“4”字试验(+),枕墙距37.5 cm(左),40.5 cm(右),踝间距47 cm。关节无红肿,运动正常,双下肢无水肿。生理反射存在,病理反射未引出。相关病史:2011年因右股骨颈骨折行手术治疗,术中有输血史;否认银屑病病史及银屑病家族史,否认食物、药物过敏史,既往无生物制剂使用史。实验室检查:血、尿、便常规及肝肾功能未见异常;红细胞沉降率63 mm/1 h;C反应蛋白53.5 g/L;T细胞斑点检测(T-SPOT):阴性;术前免疫:阴性;骨盆X线片:双侧骶髂关节炎Ⅳ级。

1.2 治疗经过

患者于2017年5月22日始接受阿达木单抗40 mg,1次/2周,皮下注射治疗,无合并用药。治疗期间复查红细胞沉降率及C反应蛋白均明显下降,Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BISAD评分)由6.4降至5.6,强直性脊柱炎疾病活动度评分(ASDAS评分)由4.52降至3.91,疗效明显。

在规律接受第7次治疗后,患者于2017年7月27日出现皮疹,斑丘疹,主要分布于手掌及足底,未重视,2 d后皮疹泛发全身,累及头皮、躯干、四肢,部分皮疹融合成片,表面出现群集针尖至米粒大小脓疱,瘙痒明显,之后脓疱渐干涸脱皮,无发热、关节肌肉疼痛等不适,考虑皮疹由阿达木单抗引起,遂停用。2017年8月4日就诊于我院皮肤科,诊断为“银屑病,掌趾脓疱病”,建议住院治疗,患者拒绝,给予维胺颗粒2.0 g/次口服,1次/d,复方青黛胶囊2 g/次口服,3次/d,复方甘草酸苷注射液80 mg/次静点,1次/d,复方丙酸氯倍他索软膏20 mg/次外用,2次/d,多磺酸黏多糖乳膏10 mg/次外用,2次/d,遵医嘱使用上述药物治疗一周后效果欠佳。2017年8月11日皮肤科门诊复诊,复查血常规、尿常规、肝肾功能均未见异常,调整用药为罗红霉素胶囊150 mg/次口服,2次/d,二白解毒丸18 g/次口服,3次/d,复方丹参滴丸10粒/次口服,3次/d,异维A酸胶囊10 mg/次口服,1次/d,复方丙酸氯倍他索软膏5 mg/次外用,1次/d,停用复方青黛胶囊、多磺酸黏多糖乳膏,余同前。规律用药一周后症状缓解,皮疹明显减退。之后患者规律复诊于我院皮肤科门诊,头皮、躯干、四肢皮疹数量较前减少,但新旧交替,病情迁延。针对强直性脊柱炎,未再使用阿达木单抗及其他抗TNFα药物,改用甲氨蝶呤10 mg/周控制病情,患者未再出现腰背部及关节疼痛,由于其脊柱已部分融合形成驼背,严重影响其生活质量。

2 讨论

强直性脊柱炎是一种以附着点炎为主要病理特征的自身免疫性疾病,生物制剂自2003年被ASAS推荐应用于强直性脊柱炎以来[2],取得了较好的临床疗效。该患者为重度强直性脊柱炎,双侧骶髂关节炎Ⅳ级,生活质量严重下降,生物制剂是目前最适合的治疗方案,在使用阿达木单抗4周后,ASDAS评分由4.52分降至2.93分,症状明显缓解,提示治疗有效。

2.1 阿达木单抗与银屑病的相关性分析

早在2009年8月,美国的FDA通报了69例由肿瘤坏死因子α拮抗剂引起新发银屑病的病例,所有患者均无银屑病家族史及个人史,潜伏期数月至数年不等,针对这些报道,FDA要求生物制剂的说明书上加上诱发银屑病关节炎这一栏。在之后的文献中陆续有关于该类不良反应的个例报道或系列报道[3,4,6,7],但均以欧美地区为主,亚洲人群罕见。本例患者在第7次使用该药后出现新发银屑病,患者无银屑病病史及银屑病家族史,考虑该不良反应与阿达木单抗有关。

2.2 阿达木单抗引起银屑病的临床特征

不同的临床观察显示[3,5],肿瘤坏死因子α拮抗剂相关性银屑病的发病率波动于0.6%-5.3%。一项针对127例肿瘤坏死因子α拮抗剂引起的银屑病的回顾性分析[4]显示,该类不良反应多见于女性(占58%),发病的平均年龄是45岁(13-78岁),其中接受阿达木单抗和益赛普(注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白)的患者出现银屑病的平均年龄相似,英夫利息单抗(特异性阻断肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合型单克隆抗体)偏年轻化,潜伏期波动于接受治疗后的几天到几年,平均潜伏期约10.5个月。但也有研究显示[6,7]性别方面没有差异,且银屑病样皮损可发生于生物制剂使用后的任何时间,这提示我们,基础疾病不同,使用生物制剂后引起银屑病的临床过程和转归各异。

关于皮损特点,肿瘤坏死因子拮抗剂引起的银屑病多发生于手掌和足底[8,9],且多以脓疱的形式出现,约40%的病例出现手掌、足底脓疱,伴或不伴有银屑病样鳞屑或者其他部位的脓疱样损害,大部分患者有两个或两个以上的部位受累[10],其中39.4%的病例得到了组织学的证实。同时,由于手掌和足底皮肤角质层增厚,药物难以到达作用部位发挥作用,这两个部位在银屑病中也最难被治疗[7]。本例患者的银屑病样皮损出现的潜伏期约9周,以掌趾和头皮部位为主,治疗过程中症状反复,病情迁延不愈,与文献报道相符。

2.3 阿达木单抗引起银屑病的可能机制

该类不良反应的发生机制仍未明确,目前较为成熟的是“干扰素失衡”理论[11,12],认为促炎性细胞因子干扰素α(IFNα)、干扰素γ(IFNγ)的失调参与了阿达木单抗诱发银屑病的过程。正常情况下,TNFα可以抑制IFNα及IFNγ的过度产生,阿达木单抗的长期应用使得这一平衡被打破,二者不受控制的产生,促进辅助性T细胞的增殖和活化,参与皮肤的角化过度症,导致银屑病的发病。与普通的银屑病相比,在使用生物制剂引起的银屑病样皮损患者的皮肤活检中可以看到增高的干扰素被证实损害真皮脉管系统[13]。另外,掌跖脓疱病在普通银屑病的发病率不足20%,而在使用生物制剂引起的银屑病中高达40%,这可能和手掌小汗腺的腺管中高表达肿瘤坏死因子有关[4]。

遗传因素可能参与了该类不良反应[14],但缺乏明确的证据。此外,George等[8]发现吸烟史可能为该类不良反应产生危险因素之一,已有报道香烟的某些成分可以诱导形成体内的促炎症环境,导致免疫失调,引起银屑病的发生[15]。

2.4 阿达木单抗引起银屑病的处理方法

病因明确才能更好地对因治疗。我们根据治疗的经验和文献总结推荐以下方法[4,11]:当银屑病的皮肤损害面积小于全身面积的5%,且病人有意愿继续使用生物制剂时,推荐用药包括皮质类固醇类、角质层分离剂以及维生素D类似物等,之后根据疗效决定维A酸的使用。另外,甲氨蝶呤以及紫外线疗法同样有益;当出现脓疱型银屑病或者银屑病样皮损超过全身面积的5%时,需要在给予局部治疗的同时,加用系统性治疗的药物,包括甲氨蝶呤、维A酸以及环孢菌素等,当患者对上述疗法疗效欠佳时,需要停用或者更换生物制剂。

不推荐更换生物制剂种类,因为这是一类反应[4]。另外,关于停用生物制剂后原发病加重的问题,也是我们选择治疗方案时应该考虑的一部分。

2.5 不足之处

本报道中该例患者拒绝行皮肤活检,使得银屑病的确诊只能根据临床表现和接诊医师的临床经验,这是本文的一大不足。查阅的文献中数据来源多为病例报道及系列报道,且多为回顾性分析,对研究结果有一定影响。另外,该类不良反应的潜伏期长短不一,使鉴别银屑病是新发还是药物副作用产生困难。

2.6 小结

在过去的十年里,随着可使用的抗TNF药物越来越多,该类不良反应逐渐被认识。许多发生这种不良反应的病人可以通过局部或全身用药来治疗,但相当一部分患者需要停止治疗。在使用该类药物时,除了考虑其可能达到的治疗效果外,还应该密切关注其可能导致的不良反应,特别是不常见的不良反应,以便能更好采取处理措施。

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