生长激素治疗特发性矮小儿童随访至接近成年终身高的治疗效果分析

吴 迪 冯国双 巩纯秀*

(1.首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科 国家儿童医学中心， 北京 100045；2.首都医科大学附属北京儿童医院临床流行病与循证医学中心 国家儿童医学中心， 北京 100045)

生长激素治疗矮小患者的主要目标是获得正常的成年终身高。对于矮身材儿童来说，这是非常重要的，尤其要考虑到成年后的生命质量、体力、运动等。然而临床对于生长激素治疗后成年终身高是否达到正常人群范围的研究有限。

特发性矮小(idiopathic short status,ISS)发病率约23/1 000，包括体质性青春期延迟(constitutional delay of growth and puberty, CDGP)和家族性矮小(family short status, FSS)。ISS病因不明[1]。生长激素胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)-1轴上的各种基因影响生长。2003年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准生长激素用于治疗身高<-2.25SD的特发性矮小患者。从应用生长激素到现在，国际仅有3～4个随机试验，观察ISS到成年终身高[2]。因为观察到成年终身高的随机研究需要8年或更长的时间来完成，而矮小患者的治疗是来不及等待的。仅靠这3～4个随机对照研究[3-5]得出结论显然是不够的，需要有更多的研究来证明生长激素治疗ISS的效果。

生长激素对ISS 长期疗效与下列因素相关：基线身高标准差积分(near-adult height standard deviation scores， HtSDS)，开始治疗的年龄，生长激素剂量以及治疗第1年的生长速度。有资料[6]显示，早治疗、适当的疗程能更大程度改善身高标准差积分(standard deviation scores, SDS)，对于生长激素治疗后成年是否达到正常身高非常重要。评价生长激素治疗ISS的效果，终身高SDS与基线SDS的差值，或终身高SDS与未治疗的对照组终身高SDS相比较，或是与遗传靶身高相比较是比较好的方法[2]。在中国，尚无生长激素治疗ISS观察到成年终身高的研究报道。为此，本研究回顾性随访在北京儿童医院确诊为ISS的患儿，观察生长激素对接近成年终身高的改善情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性随访2002年1月1日前出生、在北京儿童医院内分泌科诊断为特发性矮小，曾经予生长激素治疗，目前已停药并达到接近成年终身高的患者。了解经过生长激素治疗后，接近成年终身高>-2SD(即非矮小症)的人数百分比。评价经过生长激素不同疗程(<1年、≥1年)治疗后，接近成年终身高HtSDS与遗传靶身高HtSDS的差值，即△HtSDS，并分析相关影响因素。

入组标准：曾用生长激素治疗、目前已停用生长激素治疗并已达接近成年终身高的ISS患者。

排除标准：非ISS的其他矮小患者；未达接近成年终身高、仍在用生长激素治疗的ISS患者；联合应用促性腺素释放素(gonadotropin releasing hormone antecgonist,GnRHa)治疗的患者。

ISS定义：身高低于同种族、同性别、同年龄正常人群平均身高2个标准差者(-2SD)，无全身性、内分泌、营养性疾病或染色体异常，出生时身长体重正常，生长激素(growth hormone, GH)激发试验峰值>10 ng/mL，IGF-1正常[7]。

接近成年终身高定义：目前年龄>15岁，生长速度<1 cm/年，已停用生长激素治疗[8]。

共有176 例ISS患儿入组，男性106 例，女性70 例。用药初始男女平均年龄分别为(12.9±2.12)岁，(12.1±1.72)岁，骨龄(9.5 ± 2.53)岁，(10.1 ± 2.16)岁。目前平均年龄分别为(16.7±2.04)岁，(16. 6±2.20)岁。随访时间0.27～8.82年。

1.2 试验设计与参考指标

参照《中国0～18岁儿童青少年身高、体重标准差数值表》[7]计算HtSDS。HtSDS=(实际身高-同年龄同性别标准平均身高) ÷ 同年龄同性别身高的标准差。男性患儿遗传靶身高(即：父母中位身高)(cm)=(父亲身高+母亲身高+13) ÷ 2，女性患儿遗传靶身高(即：父母中位身高)(cm)=(父亲身高+母亲身高-13) ÷ 2[9]。

采集临床资料，包括姓名、性别、出生日期、用药初始时年龄、用药初始时身高、用药初始时骨龄、生长激素疗程、目前年龄、接近成年终身高、父母身高、并计算用药初始时HtSDS、接近成年终身高HtSDS，遗传靶身高等。治疗期间，生长激素剂量：0.15～0.2 IU·kg-1·d-1皮下注射。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

共有176 例 ISS 入组，男性患儿106 例，女性患儿70 例，随访时间0.27～8.82年，基线情况详见表1。男女童接近成年终身高SDS与用药初始SDS相比，差异有统计学意义(P=0.000)(表2)。

表1 基线情况Tab.1 Baseline (initial age of medication) demographics ()

CA: chronologic age;BA: bone age;HtSDS: height standard deviation score.

表2 基线身高、遗传靶身高、接近成年终身高比较Tab.2 Comparison of baseline height， target height， near-adult height

*P=0.000vsBHtSDS in same group;#P=0.000vs△1 in same group;BHtSDS: baseline HtSDS;TH: target height;MPH:midparent height;THtSDS: target HtSDS;NAH:near-adult height;NAHtSDS:near-adult HtSDS;HtSDS: height standard deviation score；△1: BHtSDS-THtSDS; △2: NAHtSDS-THtSDS; △3: NAHtSDS-BHtSDS.

2.2 接近成年终身高HtSDS与遗传靶身高HtSDS的非劣效性检验

进一步采用非劣效检验比较接近成年终身高与遗传靶身高的HtSDS。根据上述非劣效界值，男性患儿Satterthwaite=-1.313，P=0.970，故男孩接近成年终身高HtSDS与遗传靶身高HtSDS不具有非劣效，接近成年终身高HtSDS低于遗传靶身高HtSDS。女性患儿Satterthwaite=-0.496，P=0.001，故女孩接近成年终身高SDS与遗传靶身高SDS具有非劣效，女孩接近成年终身高SDS不低于遗传靶身高SDS。

2.3 接近成年终身高>-2 SD即达到正常身高的人群分析

55.7%(59/106例)ISS男性患儿接近成年终身高>-2SD，即达到正常、非矮小身高。这部分人群接近成年终身高HTSDS(-1.050±0.653)与遗传靶身高HTSDS(-0.610±0.677)比较，差异有统计学意义(P=0.003)。

71.4%(50/70例) ISS 女性患儿接近成年终身高>-2SD，其接近成年终身高HTSDS(-0.870±0.777)与遗传靶身高HTSDS(-0.850±0.783)比较，差异无统计学意义(P=0.727)。

进一步按疗程分组，分别比较<1年、≥1年不同疗程内接近成年终身高与遗传靶身高HtSDS的非劣效性，结果显示，对于这部分人群，男性患儿和女性患儿在<1年和≥1年的疗程内，其接近成年终身高与遗传靶身高HtSDS相比，均具有非劣效性(表3)。疗程≥1年的人群，接近成年终身高与遗传靶身高HtSDS更为接近，在女性患儿中其接近成年终身高甚至已经超过遗传靶身高。

2.4 接近成年终身高与遗传靶身高HtSDS差值的影响因素分析

采用多重线性回归，以接近成年终身高HtSDS与遗传靶身高HtSDS差值，即△HtSDS为因变量，分析性别、用药初始年龄、用药初始HtSDS、用药初始骨龄、疗程对△HtSDS的影响。结果显示：性别、用药初始HtSDS及疗程对△HTSDS的影响差异有统计学意义，P值分别为0.005，0.000，0.027(表4，图1～3)。

用药初始 HtSDS 参数估计值为0.721，用药初始 HtSDS 每增加1，△HTSDS增加0.721。

表3 接近成年终身高>-2 SD人群分析Tab.3 Population analysis of near-adult height>-2 SD

表4 接近成年终身高与遗传靶身高HtSDS差值的影响因素分析Tab.4 Correlative factors of△HTSDS (near adult HtSDS-target HtSDS)

图1 用药初始HtSDS对△HtSDS影响Fig.1 Baseline HtSDS influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

图2 疗程对△HtSDS影响Fig.2 Duration influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

疗程参数估计值为0.231，即疗程每增加1年，△HTSDS增加0.231。

在校正其他因素(用药初始年龄、疗程、用药初始HtSDS、用药初始骨龄)以后，△HtSDS最小二乘均值(即校正其他因素以后的均值)男性为-1.07，女性为-0.56，女性接近成年终身高HtSDS距离遗传靶身高HtSDS更近。

图3 性别对△HtSDS影响Fig.3 Sex influences on △HtSDS

HtSDS: height standard deviation score.

3 讨论

近些年，多个研究报道生长激素治疗ISS的治疗效果差异大。在前瞻性或回顾性、随机或非随机、对照或非对照试验中，有些研究[8，10-14]显示ISS治疗后可以改善身高，而另一些研究[13]则认为无效。这些研究的疗效变异度很大。一些Meta分析[5]显示，相比未治疗者，生长激素治疗ISS在一些儿童会获得更高一些的成年终身高，但仍矮于正常人群。Deodati等[5]分析3个随机对照试验，结果显示ISS治疗组身高比非治疗组平均多0.86 SDS(5.2 cm)[5]。Leschek等[14]的随机对照研究显示：未经过治疗的对照组ISS成年终身高SDS为-2.4 SDS，不能达到正常人身高。在另一些非随机对照研究显示对照组的成年终身高为-1.88～-2.4 SDS[13]。而Ross等[11]的研究显示，生长激素治疗ISS 5年，△HtSDS 1.6，没有达到遗传靶身高-0.8SDS。

本研究人群治疗的起始年龄偏大，基线男性患儿平均年龄(12.9±2.12)岁，女性患儿平均年龄(12.1±1.72)岁。在临床实际中，考虑到每日注射、花费等问题(在中国，ISS不纳入医保范围，属于自费项目)，相当部分ISS儿童，在年幼儿期间家长要求观察，待年长儿时，家长担心长不高，才迫切要求治疗。故积极要求治疗的年长儿人群多。

之前的多个研究[1-2，5，9-10]都强调生长激素早期治疗的重要性。但本研究结果显示，55.7% 男性患儿、71.4% 女性患儿，经过治疗接近成年终身高>-2SD，即脱离矮小症的诊断，达到正常成年身高。本研究组女性患儿经过GH治疗，非劣效性检验显示接近成年终身高不低于遗传靶身高。本研究结果提示即使年长儿，应用生长激素治疗，也能取得良好的疗效。但是之前多个研究[1-2，5，9-10]结果显示，治疗起始年龄是疗效的重要因素。故这一组人群，如果能更早的治疗，或许会取得更好疗效。

本研究中，长疗程的女性患者，接近成年终身高超过了遗传靶身高。用药初始HtSDS、疗程对△HTSDS的影响差异有统计学意义(P<0.05)。与既往多个文献[8，10-12]报道一致。

本研究显示女性的治疗效果好于男性,Ross等[11]的研究也显示女性患者治疗效果好于男性。分析原因是该研究人群，女性治疗的起始年龄小于男性。而本组研究男女基线年龄一致。Cohen等[15]在一项GHD随机前瞻性研究中，起始治疗年龄为7.7～7.8岁的110个患儿。女性患儿相比男性患儿，有一个更高的生长激素效应曲线，而生长激素剂量反而更低，仅0.05 IU·kg-1·d-1，男性患儿为0.1 IU·kg-1·d-1。而在一项对生长激素疗效的回顾性研究中，147个青春期前的孩子，其中44名女性患儿，年龄3～8岁，生长激素治疗后HtSDS和生长速度在男女性别中没有显示出差异[16]。Savendahl等[17]认为性别可能对生长激素的治疗效果有影响。该研究[17]评估性别对疗效的影响，在青春期前的生长激素缺乏症和小于胎龄儿2年的生长激素治疗中，男性患儿的△HtSDS显著高于女性患儿。Savendahl等[17]认为男女性由于生长模式不同而身高不同。青春期的女性患儿有更高的生长激素分泌，源于生长激素的峰值和频率更多。性激素对生长激素分泌的强烈调节作用成为生长发育、身体组成部分的基础。尽管青春期前男女夜间及24 h生长激素分泌没有不同，然而，青春期前女性患儿雌激素和雄激素代谢水平远高于男性患儿。由于雌激素浓度可能会导致男女性患儿对生长激素的敏感性不同。青春期身体组分的不同，比如肌肉组织较少，更多的脂肪组织，也会影响生长激素的反应。同时，由于身体组分的不同，女性患儿会有更高的生长激素结合蛋白和瘦素，从而潜在影响生长激素的效应。而本研究结果显示女性患儿的治疗效果更好。目前关于性别对生长激素治疗效果有无差异尚无定论。本研究的样本量较小，需要更多的样本量才能得出更准确的结果。

综上所述，本研究结果显示经过生长激素治疗的ISS儿童，长疗程，治疗前基础身高高是成年终身高改善的有利因素。本研究的大部分人群在接近成年终身高时达到>-2SD水平。故ISS年长儿，应用生长激素治疗，有助于改善接近成年终身高。回顾性研究虽然可行性高，但数据受限于接受治疗的患儿自然特性，即缺少小年龄儿童对照，且小年龄儿童更易有足够长疗程。因此，进一步研究需要招募接受治疗的小年龄患者作为对照组。

[1] Cohen L E. Idiopathic short stature: a clinical review[J]. JAMA，2014，311(17):1787-1796.

[2] Sotos J F， Tokar N J. Growth hormone significantly increases the adult height of children with idiopathic short stature: comparison of subgroups and benefit[J]. Int J Pediatr Endocrinol， 2014， 2014(1):15.

[3] Rothenbuhler A， Linglart A， Bougnères P. A randomized pilot trial of growth hormone with anastrozole versus growth hormone alone， starting at the very end of puberty in adolescents with idiopathic short stature[J]. Int J Pediatr Endocrinol，2015，2015(1):4.

[4] Kelnar C J. Growth hormone for short children-whom should we be treating and why?[J]. J R Coll Physicians Edinb，2012，42(1):32-33.

[5] Deodati A， Cianfarani S. Impact of growth hormone therapy on adult height of children with idiopathic short status: systematic review[J]. BMJ，2011，342:c7157.

[6] Straetemans S， De Schepper J， Thomas M， et al. Validation of prediction models for near adult height in children with idiopathic growth hormone deficiency treated with growth hormone: A Belgian Registry Study[J].Horm Res Paediatr，2016，86(3):161-168.

[7] Ross J L， Lee PA Gut R， Germak J. Increased height standard deviation scores in response to growth hormone therapy to near-adult height in older children with delayed skeletal maturation: results from the ANSWER Program[J].Int J Pediatr Endocrinol，2015，2015(1):1.

[8] 中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组. 矮身材儿童指南[J]. 中华儿科杂志， 2008，46(6):428-430.

[9] Wit J M， Clayton P E， Rogol A D， et al. Idiopathic short stature: definition， epidemiology， and diagnostic evaluation[J]. Growth Horm IGF Res，2008，18(2):89-110.

[10] Schena L， Meazza C， Pagani S，et al. Efficacy of long-term growth hormone therapy in short non-growth hormone-deficient children[J].J Pediatr Endocrinol Metab， 2017，30(2):197-201.

[11] Ross J L， Lee P A， Gut R, et al. Attaining genetic height potential: analysis of height outcomes from the ANSWER program in children treated with growth hormone over 5 years[J]. Growth Horm IGF Res，2015，25(6):286-293.

[12] Rothenbuhler A， Ormières B， Kalifa G， et al. A pilot study of growth hormone administration in boys with predicted adult short stature and near-ending growth[J].Growth Horm IGF Res， 2015，25(2):96-102.

[13] Coutant R， Rouleaus S， Despert F， et al. Growth and adult height in GH-treated children with nonacquired GH deficiency and idiopathic short stature: the influence of pituitary magnetic resonance imaging findings[J]. J Clin Endocrinol Metab，2001，86(10):4649-4654.

[14] Leschek E W， Rose S R， Yanovski J A， et al. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: a randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J]. J Clin Endocrinol Metab，2004，89(7):3140-3148.

[15] Cohen P， Bright G M， Rogol A D， et al. Effects of dose and gender on the growth and growth factor response to GH in GH-deficient children: implications for efficacy and safety[J]. J Clin Endocrinol Metab，2002，87(1):90-98.

[16] Rose S R， Shulman D I， Larsson P， et al. Gender does not influence prepubertal growth velocity during standard growyh hormone therapy-analysis of United States KIGS data[J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2005，18(11):1045-1051.

[17] Savendahl L， Blankenstein O， Oliver I， et al. Gender influences short-term growth hormone treatment response in children[J]. Horm Res Paediatr，2012，77(3):188-194.