男性不育症病因研究进展

路兴军 李晓东 孙立宁 陶华娟 王磊

2015年10月29日，中共全会公报允许普遍二孩政策，全面实施一对夫妇可生育两个孩子政策。随着生育意愿的增强，男性不育症(male infertility,MI)日益受到关注。据国外研究数据表明，发达国家的育龄期夫妇不孕不育率约为15%，不发达国家在9%～30%[1]；并且在不孕不育病例中，由男性因素导致的不育高达30%～50%[2]。引起男性不育的病因很多，包括遗传因素、职业因素、环境因素、不良习惯以及其他未知因素。

男性不育症是指夫妻同居有正常性生活，未避孕超过1年，由于男方因素致使女方未能受孕[3]。找到导致男性不育的影响因素，可为其病因研究、预防控制和生殖健康服务提供依据。本文对近年来有关男性不育症病因研究进展做一综述。

一、遗传因素

据文献报道，遗传原因是影响男性不育的主要因素之一[4]。在影响男性不育的遗传学因素中，主要包括男性患者染色体异常和Y染色体长臂无精子因子(AZF)区域微缺失。国内学者叶尔登切切克等[5]报道了233例男性不育患者，其染色体异常率为12%，明显高于正常生育男性。郝小燕等[6]进一步对生精障碍男性患者的研究发现，在无精子症患者中，染色体异常核型主要为性染色体数目异常和结构异常，在少精子症患者中主要为常染色体结构异常。染色体异常引起的男性不育虽有不同的临床表现，但是共同的特征是影响精子的发育，导致少精、无精或精子异常。Y染色体AZF区域微缺失被认为是另一个导致原发性无精和少精的重要遗传因素，其发生率仅次于Klinefeler综合征，是男性不育症的第二位遗传因素[7]。该缺失可能起源于精子发生的减数分裂期或胚胎发育早期，也有部分遗传自有生育能力的缺失父亲。AZF区域包括AZFa、AZFb、AZFc、AZFd四个互不重叠的区域，AZFa缺失不常见，与唯支持细胞综合征(Scos)有关；AZFb缺失时精子发生常阻滞于精母细胞阶段；AZFc缺失是最常见的缺失类型，此类患者精子数量有进行性下降趋势，部分患者最后发展为无精子症。但部分AZFc缺失者也可能有正常的生育能力，当遗传到后代时，可能出现缺失类型放大，临床表型加重趋势[8]。因此，对于借助卵泡浆内单精子注射(ICSI)生育的患者，有必要检测AZF微缺失情况，以避免此类遗传缺陷传给下一男性后代。

近年来，基因多态性对男性不育症的影响引起了广泛关注。Ge等[4]通过对既往研究Meta分析发现，ESR1PvuII基因和ESR2RsaI基因多态性与男性不育有关，但存在一定的种族差异。李俊等[9]通过对386例汉族男性生育力的研究发现，鱼精蛋白2基因G398C位点CC基因型与男性不育的遗传易感性明显相关，CC基因型可使精子DNA完整性、核蛋白成熟度等精子功能参数明显下降，导致MI。

二、 职业因素

精子的发生、发育、成熟及输送等过程均需要适宜的内外环境，当所从事的职业长期处于破坏内外环境之中，可对男性生育健康造成损害，导致男性生育力下降，甚至不育。睾丸位于阴囊内，其温度低于体温，人类精子在35.5℃～36.5℃才能正常发育，如果阴囊长时间处于高于体温1℃～2℃的环境中时就会引起睾丸内微环境、氧代谢和酶活性等改变，导致生精障碍[10]。如从事导致阴囊温度升高的职业，像司机、厨师、电焊等，均会影响精液质量。睾丸是电磁辐射敏感的靶器官。电磁辐射可损伤生精细胞超微结构，影响细胞膜的流动性和通透性，从而导致精子数目减少、活动力降低[11]。如每天在计算机前工作8 h以上，男性的精子密度、精子活力、正常精子形态百分率均下降，精子畸形率增高[12]。长期接触有机溶剂、挥发性化学物质等有毒有害物质可导致MI的发生。此类物质一方面可直接作用于睾丸组织，造成病理性损伤；另一方面可损伤间质细胞，导致睾酮分泌减少，生精细胞凋亡增加，使精子数目减少，精子密度降低，精液质量下降。职业接触苯类与甲醛，通过损伤男性生殖器官和生殖功能，导致少精、弱精、畸形精子增加，精液质量下降。DDT作为一种有机氯农药，被广泛应用于农业中，在体内可与雄激素受体竞争性结合，抑制雄激素的活性，干扰雄性体内正常内分泌物质的合成、释放和代谢等过程，导致男性精子数量减少、精子活动力下降，最终导致MI的发生[13]。如农药厂、油漆加工和印染等工人长期接触此类有毒有害物质，应高度重视伴随不育的可能。

三、 环境因素

随着科学技术的进步和工业化的发展，人类生存环境不断受到破坏，环境污染严重影响了人类的生育安全。重金属是指密度>5 g/cm3的金属，在食品和生活饮用水中常见；重金属可对男性生殖系统产生毒害作用，使睾丸组织受到剂量-效应关系样损害，影响精子的生成与输送，进而影响受精率和繁殖率[14]。金属镉以较低浓度存在于自然界中，在机体内的半衰期长达10年～30年，肾脏、肝脏、卵巢及胎盘均是镉的主要靶器官，但更易沉积于雄性的生殖器官中[15]。Pandya等[16]研究表明，镉可能通过影响绒毛膜促性腺激素和间质细胞受体之间的相互作用，降低血清睾酮水平；亦可直接或间接造成精子生成障碍和精子DNA损害，并影响附睾内精子的成熟。金属铅在危害人类健康的因素中已排至第16位，且不存在任何安全阈值，在血液中半衰期为35 d，在骨骼中长达20年～30年[17]。铅可蓄积于睾丸的任何部位，并引起睾丸退行性变，使睾丸和附睾的平均重量减轻，生精细胞层次减少，干扰和阻碍精子的发育与成熟[18]。铅也可导致精子细胞过氧化反应增强，抗氧化物锌和超氧化物歧化酶消耗增加，对精子造成损伤[19]。外生性雌激素广泛分布于人类生活的环境中，是具有雌激素或类似雌激素作用的环境激素。外生性雌激素对人类生殖系统有毒害作用。有研究报道[20]，出生前外生性雌激素暴露能抑制新生儿睾丸发育，导致其成年后精子数减少，生育力降低。塑化剂全球每年产量达460万吨，被普遍用于食品包装、玩具、壁纸和洗化用品中；塑化剂的分子结构具有芳香族基团，有一定的类雌激素活性，可直接作用于各级生精细胞，造成精子数量减少，精子畸形率增高，精子活动力下降[21]；亦可导致精原细胞向精子细胞分化障碍，最终抑制精子的生成[22]。各种电子设备广泛应用于人们日常生活中，以手机、电视为代表所产生的射频辐射成为威胁人类健康的新型污染源。王东等[23]以人类离体新鲜精液为研究对象，发现手机所产生的辐射可导致精子头部缺陷率显著增加，顶体反应率下降，DNA损伤增加。既往研究表明[24-25]，频率在100 MHz～300 GHz之间的射频辐射能够导致精子存活率和活动力下降、畸形率增高、受精能力减低，从而导致男性不育。

四、 不良习惯

男性不育症的病因不仅包括遗传因素、职业因素和环境因素，还与其自身的不良生活习惯有关，如吸烟、饮酒、熬夜、肥胖等。周平等[26]通过对262例男性不育症患者的临床资料进行回顾性分析发现，不良生活习惯(如吸烟、饮酒、熬夜、桑拿)可导致男性精子密度降低、向前运动能力降低、精子畸形率增高。吸烟不仅可引起男性精子浓度及活力的降低，还可导致精液中活性氧(ROS)水平显著升高，进而产生氧化应激，引发精子细胞膜的改变，最终导致精子DNA的损伤[27]。李强等[28]报道，吸烟导致男性精液质量下降，而且随着吸烟时间的延长及日吸烟量的增加，精液质量下降更为显著；吸烟引发精液质量下降与DNA完整性的损伤及DNA损伤后修复相关基因Chk1下调相关。杨华君等[29]通过对遵义地区212例男性不育症患者的调查研究发现，被动吸烟亦会增加男性患不育症的危险性(OR=1.795，95%CI：1.079～2.984)。饮酒可影响精液质量，但对男性不育症的直接作用结论尚不一致。刘丹等[30]通过对既往研究的Meta分析发现，饮酒对男性精液的精子密度、精子活力影响不大，但可明显增高精子畸形率，导致男性生育能力降低甚至不育。熬夜亦是MI的危险因素，相关文献提示熬夜主要影响男性的精子密度和前向运动精子百分率[26]。Wittert等[31]研究发现，男性的睡眠质量差可导致其长期处于亢奋状态，影响睾酮水平，从而影响其生育能力。随着人类生活方式、饮食结构和行为习惯的改变，人群中肥胖率不断增加，通常认为肥胖是高血压、II型糖尿病、心血管疾病的主要危险因素之一，但近年来研究发现肥胖与男性不育症也有重要的相关性。肥胖主要通过内分泌失调、勃起功能障碍和精液参数异常三种机制导致MI的发生。肥胖男性体内白色脂肪组织明显增加，白色脂肪组织内芳香化酶P450水平较高，P450是雄激素转化为雌激素的限速酶，导致雌激素过高，睾酮分泌减少。Fui等[32]证实，肥胖男性体内血清睾酮水平随着体重指数(Body mass index,BMI)的增加而降低。勃起功能障碍是肥胖男性患者不育的常见原因。肥胖在引发心血管疾病的同时可导致迟发性性腺功能减退症和血管内皮功能障碍等。迟发性性腺功能减退症通过改变男性体内睾酮与雌激素水平而导致继发性勃起功能障碍；而阴茎血管内皮功能障碍可导致一氧化氮合酶合成能力降低，继而影响阴茎血管的扩张和充血。肥胖可引起精液参数的改变，Eisenberg等[33]研究表明，BMI的增高与低精液量、低精子总数、低精子密度成线性相关。国内学者武学清等[34]将324例男性不育症患者根据BMI进行分组发现，肥胖男性的精子头部缺陷率显著增多，精浆锌含量和精子顶体酶活性显著降低。

综上所述，遗传因素、职业因素、环境因素和不良习惯可通过损伤男性生殖器官、影响内分泌功能、改变精液参数等方面影响男性不育。因此，避免职业暴露、改善生活环境、改掉不良生活习惯均有利于预防和控制影响男性不育的危险因素，提高男性生育能力。

1 Petraglia F,Serour GI,Chapron C.The changing prevalence of infertility.Int J Gynecol Obstet,2013,123:S4-S8.

2 Ramalingam M,Kini S,Mahmood T.Male fertility and infertility.Obstet Gynaecol Reprod Med,2014,19:42-47.

3 Jungwirth A,Giwercman A,Tournaye H,et al.European Association of Urology Guidelines on Male Infertility:the 2012 update.Eur Urol,2012,62:324-332.

4 Ge YZ,Xu LW,Jia RP,et al.Association of polymorphisms in estrogen receptors (ESR1 and ESR2) with male infertility:a meta-analysis and systematic review.J Assist Reprod Genet,2014,31:601-611.

5 叶尔登切切克,夏燕,韩锐,等.233例男性不育患者染色体核型及Y染色体微缺失分析.中国优生与遗传杂志,2016,7:34-35.

6 郝小燕,宋红雨,王旭初.睾丸生精功能障碍患者染色体异常核型及多态性分析.中国优生与遗传杂志,2016,3:46-47.

7 何天文,赵辉,赵馨,等.毛细管技术筛查 AZF 微缺失方法的建立及临床验证.中华医学遗传学杂志,2016,33:550-554.

8 Dai RL,Sun LK,Yang X,et al.Expansion and de novo occurrence of Y chromosome microdeletions occurring via natural vertical transmission in northeastern China.J Int Med Res,2012,40:1182-1191.

9 李俊,刘芳,杨雪梅,等.PRM2 G398C多态性与386例汉族男性生育力的相关性研究.重庆医学,2016,45:2215-2216.

10 张剑波,尹国良,徐新蓉,等.不育门诊就诊男性精液质量与影响因素分析.生殖医学杂志,2015,24:1041-1044.

11 Shahin S,Mishra V,Singh S P,et al.2.45-GHz microwave irradiation adversely affects reproductive function in male mouse,Mus musculus by inducing oxidative and nitrosative stress.Free Radic Res,2014,48:511-525.

12 包华琼,蔡敏,陈可,等.计算机电磁辐射对男性精液质量影响.重庆医学,2012,41:1108-1110.

13 王冰冰,郎朗,季宇彬.滴滴涕对睾丸支持细胞的影响.北京联合大学学报,2013,27:76-81.

14 刘广绪, 吴洪喜, 柴雪良,等. 重金属对滩涂贝类缢蛏精子的毒性作用. 水生生物学报, 2011, 35:1043-1048.

15 安立会, 王静波, 付青,等. 环境镉污染对生殖系统影响的研究进展. 环境与健康杂志, 2011, 28:89-92.

16 Pandya CD,Pillai PP,Gupta SS.Lead and cadmium co-exposure mediated toxic insults on hepatic steroid metabolism and antioxidant system of adult male rats.Biol Trace Elem Res,2010,134:307-317.

17 任军慧,朱伟杰.铅离子对雄(男)性生殖系统的毒性影响.生殖与避孕,2005,25:107-110.

18 Acharya UR,Acharya S,Mishra M.Lead acetate induced cytotoxicity in male germinal cells of Swiss mice.Ind Health,2003,41:291-294.

19 高亚萍,李荣秀,高羽,等.男性不育患者精浆和血清中锌铅镉丙二醛含量及超氧化物歧化酶活力的研究.生殖医学杂志,2012,21:43-46.

20 郭应禄.男性生殖医学.北京大学医学出版社,2016.

21 喻道军,段志文,宋曼铜,等.邻苯二甲酸酯和双酚A联合暴露对大鼠睾丸间质细胞活性的影响.环境与健康杂志,2015,32:211-213.

22 徐廷云.苏州地区不育男性粗液质量分析及精液中邻苯二甲酸酯含量检测.江苏大学,2011.

23 王东,李博,刘媛,等.手机辐射对离体精子质量及DNA甲基化的影响.中华男科学杂志,2015,21:515-520.

24 Adams JA,Galloway TS,Mondal D,et al.Effect of mobile telephones on sperm quality:a systematic review and meta-analysis.Environ Int,2014,70:106-112.

25 Tas M,Dasdag S,Akdag MZ,et al.Long-term effects of 900 MHz radiofrequency radiation emitted from mobile phone on testicular tissue and epididymal semen quality.Electromagn Biol Med,2014,33:216.

26 周平,宗晓涵,赵玉华,等.不良生活习惯对男性精液质量的影响.中国实用医刊,2016,43:24-25.

27 De BA,Fleuryfeith J,Poirot C,et al.Simultaneous Vitality and DNA-fragmentation measurement in spermatozoa of smokers and non-smokers.Cytometry B Clin Cytom,2015,88:120-124.

28 李强,崔向荣,井宣,等.吸烟对男性精液质量、精子DNA完整性及Chk1基因表达的影响.生殖医学杂志,2015,24:1019-1024.

29 杨华君,惠亚,施尚鹏,等.遵义市农村地区男性不育影响因素的病例对照研究.环境与健康杂志,2016,33:223-226.

30 刘丹,曹博玲,王海燕,等.饮酒对精液质量影响的Meta分析.重庆医科大学学报,2013,12:1449-1453.

31 Wittert G.The relationship between sleep disorders and testosterone.Asian J Androl,2014,16:239-243.

32 Fui MN,Dupuis P,Grossmann M.Lowered testosterone in male obesity:mechanisms,morbidity and management.Asian J of Androl,2014,16:223.

33 Eisenberg ML,Kim S,Chen Z,et al.The relationship between male BMI and waist circumference on semen quality:data from the LIFE study.Hum Reprod,2014,29:493-494.

34 武学清,崔向荣,井宣,等.肥胖对男性精液质量影响与血清TNF-α及IL-6相关性.中国生育健康杂志,2015,26:508-511.