低剂量阿司匹林在育龄期女性的相关应用

曾彬 李慕军

阿司匹林是非甾体类抗炎药(NSAIDS)的代表，随着临床的广泛应用，其使用不仅局限于解热镇痛抗炎的药效，新的药理作用也不断被发现。近年来，随着中国二孩政策的全面放开，广大育龄期女性对生育有了新的要求，阿司匹林在育龄期女性的应用也日益广泛。本文就低剂量阿司匹林在育龄期女性中的相关应用进行综述。

一、阿司匹林的作用机制

尽管阿司匹林在临床上已使用100多年，但其作用机制尚不完全清楚，更多学者认为抑制前列腺素合成是NSAIDS的主要作用机制。由于炎症的病理过程十分复杂，抑制前列腺素合成显然不能全部涵盖NSAIDS作用的抗炎机制。NSAIDS对参与炎症的血管内皮细胞的状态、白细胞黏附因子的表达、白介素-1(IL-1)、白细胞趋化因子(如补体因子C5a、白三烯B4等)、肿瘤坏死因子等，都有着不同程度和方式的影响，它的抗炎作用可能是上述各种作用的综合。虽然其作用机理不尽完善，但仍不能阻挡阿司匹林在临床应用的不断尝试。

二、育龄期女性易栓症的相关应用

近年来，随着易栓症诊断方法的完善[1]，人们对其认识也逐渐增加。易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或者获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。根据临床症状分为遗传性易栓症和获得性易栓症。育龄期女性也是易栓症的高危人群。阿司匹林特有的抗血小板凝聚作用在易栓症的治疗中必不可少。

遗传性易栓症与不良妊娠之间具有较强的相关性，发生不良妊娠结局的患者约50%～70%可以伴有不同程度的遗传性易栓症因素存在[2]。Kosar等[3]通过对临床确诊遗传性易栓症的患者，在确诊后直至分娩前3 d给予口服80 mg阿司匹林治疗，发现阿司匹林及肝素治疗能明显改善此类患者流产、先兆子痫、胎儿宫内发育迟缓、胎盘早剥等不良妊娠结局。获得性易栓症往往是遗传性易栓症患者血栓栓塞的诱发因素，两者常合并存在，几种获得性易栓症诱因并存时更易诱发血栓栓塞。不管是遗传性还是获得性易栓症，均可导致一系列的不良妊娠结局，包括复发性流产、子痫前期、胎儿宫内生长受限、子痫等。抗磷脂综合征(APS)是育龄期女性获得性易栓症的常见病因之一，其也是免疫性不孕的一种。有学者[4]通过对接受助孕治疗的APS患者进行低剂量阿司匹林抗血小板及甲强龙免疫抑制预处理，发现经预处理后，患者能够得到较好的临床妊娠率。宋文惠等[5]通过对APS患者孕前或孕14周前，开始使用低剂量阿司匹林及低分子肝素钙的治疗中发现，先兆早产病例的妊娠时间明显延长，从一定程度上减少了不良妊娠结局的发生。

三、在辅助生殖技术中的应用

环氧合酶-2(COX-2)在雌性生殖系统的正常表达，对于排卵、受精、早期妊娠胚胎在输卵管输送、植入以及子宫内膜的蜕膜化等都有着重要的作用。阿司匹林对不同组织的COX影响程度不同，不同剂量的阿司匹林作用也有差异。低剂量阿司匹林(25～150 mg/d)选择性地作用于血小板，选择性抑制COX-1；大剂量阿司匹林(>300 mg/d)对组织的作用无选择性，可以作用于血管，同时抑制COX-2[6]。阿司匹林具有血管舒张功能和抑制血小板聚集的性质，因此能作为体外受精-胚胎移植的辅助用药，改善卵巢和子宫内膜的血流灌注，从而改善子宫内膜的生长，提高胚胎植入率和妊娠率。

1.改善卵巢反应：2009年，黄荷凤等[7]专家推荐对卵巢反映低下者，可以从上一周期的黄体高峰期开始服用低剂量阿司匹林50～100 mg/d，通过改善卵巢和子宫的血液循环和降低血液的粘稠度，增加卵巢反应。Gizzo等[8]通过对比卵巢反应不良患者使用低剂量阿司匹林进行预处理后观察，较未给予预处理患者的卵巢反应明显改善，获卵数增加，但卵子质量差，成熟卵子数少，认为可能低剂量阿司匹林通过抑制COX-2活性，从而影响了卵母细胞和胚胎的质量。也有学者[9]认为，对于卵巢反应不良患者，建议多药物进行预处理，但包括阿司匹林在内的相关用药是否有很好的治疗效果，还需要进一步循证医学证明。

2.改善子宫内膜容受性：阿司匹林可改善子宫内膜的组织灌注，改善血液循环。在临床上，低剂量阿司匹林用于薄型子宫内膜[10]及反复移植失败患者的预处理[11]较为多见。Lebovitz等[12]学者认为对于薄型子宫内膜，虽然宫腔镜手术治疗及包括阿司匹林在内的药物治疗，可以轻微改善子宫内膜厚度和随后的妊娠率，但其治疗仍然充满挑战。有学者[13]在2010年通过给予雌性小鼠低剂量阿司匹林预处理，认为低剂量阿司匹林能改变子宫内膜LIF表达整合素β3，因此可能会增加子宫内膜容受性。孔成才等研究[14]发现，阿司匹林能够促进Ishikawa细胞中HOXA10的表达，且通过BeWo黏附于Ishikawa细胞的体外胚胎黏附模型上发现，阿司匹林通过上调HOXA10的表达促进胚胎的黏附。这为阿司匹林可能提高胚胎植入率提供了新的理论依据。

3.预防及治疗卵巢过度刺激综合征：卵巢过度刺激综合征(OHSS)是不孕妇女使用促排卵药物刺激卵巢后，导致多个卵泡发育，雌激素水平过高及颗粒细胞的黄素化，引起全身血流动力学改变的病理情况，其病理改变为全身血管通透性增加，血液中水分进入体腔，血液成分浓缩。一旦出现应积极治疗，原则以增加胶体渗透压扩容为主，防止血栓形成，改善症状为辅[15]。严格意义上来说，OHSS也是获得性易栓症的一种，因此，阿司匹林在预防OHSS的发生及辅助治疗上，有着不可替代的作用[16-17]。

四、妊娠后的相关应用

自2015年中国二孩政策全面放开以来，育龄期女性特别是再生育人群[18]，计划生育二孩的数量明显增加，相应出现的不良妊娠结局也随之增加[19]。特别是妊娠高血压疾病[20]、妊娠期糖尿病[21]、胎儿宫内生长受限[22]、早产[23]等妊娠相关疾病，也随着高龄孕妇的增加，发病率明显上升。有着广泛用途的阿司匹林在此类人群中的使用也日趋多见。

1.预防及治疗妊娠期高血压疾病：妊娠期高血压疾病是妇女妊娠期间独有的血压异常疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及妊娠合并慢性高血压。其中，子痫前期可引起尿蛋白，多脏器功能异常，是一种严重危害母婴健康的疾病。子痫前期的发病机制目前认为主要与前列环素/血栓素系统失衡相关。发生子痫前期时，前列环素I2合成减少，而缩血管物质如内皮素(ET)，血栓素A2等合成增加，使前列环素/血栓素升高，导致两者的生理平衡失调。阿司匹林通过调整前列环素/血栓素，抑制血小板黏附、聚集和释放，缓解血管痉挛，从而达到预防子痫前期的目的。

世界卫生组织已将低剂量阿司匹林用于高危孕妇预防子痫前期归入指南[24]。国外各妊娠期高血压疾病诊治指南也都明确了阿司匹林的使用指征和方法。中国《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[25]推荐对存在子痫前期发病风险及高危因素者，可以在妊娠早中期(妊娠12～16周)开始服用(50～100 mg/d)，可维持至28周。但一些专家[26]认为，对于40岁以上的妇女，低剂量阿司匹林仅在发生早发型重度子痫前期或是患过子痫前期的妇女中治疗有效，这可能与其高龄是妊娠期高血压疾病的独立高危因素有关。

Haapsamo等[27]学者对487位接受IVF/ICSI助孕治疗的不孕症妇女进行分组研究，分为在卵巢刺激前给予100 mg阿司匹林，若成功受孕则继续服用至分娩组，及安慰剂对照组，发现其妊娠高血压疾病的发病率没有显著差异，这可能与所入组患者并未进行年龄及病因分组有关。Groenevelde等[28]学者在一项荟萃分析中发现，低剂量阿司匹林的使用并没有降低IVF患者的妊娠期高血压疾病及早产的发病率，这可能与临床研究中不同的阿司匹林治疗时间及妊娠期高血压疾病的不同分型有关，还需要通过更多的研究来进一步证实。在排除阿司匹林使用禁忌证后，对于有子痫前期高危因素的孕妇可口服低剂量阿司匹林，以预防子痫前期的发生，目前仍是较为主流的意见。

2.治疗胎儿宫内生长受限：胎儿宫内生长受限的主要病理基础是子宫胎盘循环的血管内有纤维蛋白沉积，与血小板聚集增强有关，病因包括子痫前期、系统性红斑狼疮、肾脏疾病等，还有相当一部分查不出有基础疾病存在。宋晶等[29]研究发现，胎儿生长发育受限的发病与子痫前期、血液高凝状态有明确相关性，低剂量阿司匹林的干预有一定作用。据美国预防服务工作组[30]数据分析，提出对于具有子痫前期高危因素的孕妇从妊娠12周以后预防性服用低剂量阿司匹林，对于子痫前期、胎儿宫内生长受限、早产等不良妊娠结局的发生起到很好的预防作用，且未发现对孕妇及胎儿的严重危害的依据。因此，对于低剂量阿司匹林用于治疗胎儿宫内生长受限还是得到广泛认识，当然也可能是基于阿司匹林对易栓症及子痫前期的相关治疗。

3.治疗妊娠期糖尿病：妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠特有疾病，其发生妊娠期高血压疾病的可能较非糖尿病孕妇高2～4倍[31]，可能与存在严重胰岛素抵抗状态及高胰岛素血症有关。尹松梅等[32]通过对比妊娠期糖尿病及妊娠期高血压疾病孕妇的血小板功能状态和血小板活化情况的分析，发现GDM患者的血小板活化水平与妊娠期高血压疾病类似，均高于正常晚孕妇女，可能是血小板的活化参与GDM的发生、发展过程，因此认为对GDM患者，预防性使用抗血小板药物是非常必要的。2014年美国糖尿病指南[33]指出，1型和2型糖尿病患者处于心血管疾病高危风险状态，作为一级预防策略考虑使用低剂量阿司匹林；但对于妊娠期糖尿病患者，未给出明确建议，但由于该类患者远期17%～63%将发展成为2型糖尿病，作为预防用药，在此类患者中也可作为尝试，特别对于合并有妊娠期高血压疾病倾向的患者。

综上所述，低剂量阿司匹林在育龄期女性中的应用较为广泛，虽然其作用机制并不尽为人知，但仍不能阻挡其临床使用的步伐，阿司匹林的使用仍存在很多争议，还需要将来做进一步的研究证明。

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