补肾活血祛瘀方联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗多囊卵巢综合征不孕症48例*

郭华林，韩献琴，冯秋霞，李永乐，段 静

(河南省人口和计划生育科学技术研究院，河南 郑州 450002)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种以高雄激素血症、排卵障碍及超声检查可见双侧卵巢体积增大并呈多囊样改变为特征的疾病，临床表现为患者肥胖、多毛、黑棘皮症等，是育龄妇女无排卵、月经稀发、闭经或不孕症最常见、最棘手的病因。近年来，该病的发生率日渐增高，其发病率约占生育年龄妇女的5%～10%，占无排卵性不孕症的50%～70%[1]。氯米芬是目前临床一线治疗PCOS型不孕症的首选促排卵药物，价格亲民，疗效较好，能协助患者恢复正常的月经周期，但妊娠率较排卵率低；该药具有抗外周雌激素的作用，影响子宫内膜形态异常和宫颈黏液黏稠度异常，阻碍受精卵着床和精子前行运动，限制了其临床疗效的发挥；此外，该药可发生多卵泡发育、卵巢过度刺激综合征等副作用[2]，且20%～25%的PCOS患者对其无反应[3]。中医药治疗以中医学辨病辨证理论为基础，从整体观念出发，调节肾-天癸-冲任-胞宫之间的平衡，具有整体调节作用，且不易产生耐药性，无明显毒副作用。河南中医药大学第一附属医院妇产科学科带头人李京枝教授根据30多年的临床经验，灵活运用中医学理论，总结出补肾活血祛瘀方，并用其联合氯米芬治疗PCOS型不孕症，获得了满意疗效。2015年10月—2016年10月，笔者采用补肾活血祛瘀方联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗PCOS型不孕症48例，总结报道如下。

1 临床资料

48例均为本院妇科内分泌门诊就诊的女性PCOS型不孕症患者，年龄25～37岁；病程1～6.5年；体质量指数平均(24.2±3.0) kg/m2。所有病例均因月经不调或闭经、不孕等就诊，并且有明确生育或再生育的要求，排除其他不孕因素。

2 诊断标准

按照《妇科学》[4]相关诊断标准。

PCOS的诊断标准：①主要临床表现为月经不调、月经稀发、闭经、不孕、多毛、黑棘皮症、肥胖等。②连续3 个月检测基础体温(BBT)，结果提示BBT呈单相型。③连续检查子宫内膜，结果提示子宫内膜呈薄型。④血清内分泌激素水平检测结果提示血卵泡刺激素(FSH)偏低而黄体生成素(LH)偏高，LH/FSH≥2.5，血睾酮(T)及雄烯二酮升高。⑤阴式超声检查提示双侧卵巢体积明显增大，双侧(或者单个)卵巢表面有多个或大量强回声光点；卵巢皮质内有数个针尖样的小卵泡(直径<10 mm或1个超声切面内窦卵泡数≥12个)；双侧卵巢内卵泡呈“串珠样”或“蜂窝样”排列；连续监测卵泡均不见主导卵泡发育及排卵迹象。

不孕症的诊断标准：婚后夫妇同居1 a以上，有正常的夫妻性生活，男方生殖功能正常，未避孕而未受孕，称为原发性不孕症；曾有妊娠史而又1 a以上未能再怀孕，称为继发性不孕症。

3 治疗方法

分前期基础治疗和后期助孕治疗。

前期基础治疗：自撤退性出血的第5天或月经周期第5天开始，给予炔雌醇环丙孕酮片 (由拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，批号343A)，1片/d，口服；连服21 d后停药，于月经周期的第3天续服炔雌醇环丙孕酮片，服法同上，连续服药3个月经周期后停药。对于较肥胖且有胰岛素抵抗者，必要时加服盐酸二甲双胍片。此外，嘱患者畅情志，避免情绪大波大折；调饮食，少量多餐，避免过饱或过饥，饮食主要以清淡易消化为主，多食水果、蔬菜之类，忌食辛辣刺激性食物及肥甘厚味；忌烟酒，保持适量运动。

后期助孕治疗：于第4个月经周期的第5天给予枸橼酸氯米芬片(由塞浦路斯高特制药有限公司生产，批号J0705，50 mg/片)，50 mg/次，1次/d，每晚口服，连服5 d后停药；同时给予补肾活血祛瘀方，药物组成：菟丝子20 g，淫羊藿20 g，鹿角胶15 g，山萸肉15 g，熟地黄15 g，川续断15 g，杜仲15 g，柴胡15 g，丹参15 g，红花15 g，当归12 g，牛膝12 g。1剂/d，水煎，200 mL/次，早、晚口服。此外，自月经周期第11天起，采用阴式B超检查卵泡数量、大小、透声、张力等，子宫内膜厚度、形态，以及宫颈黏液情况，当卵泡平均直径为15～18 mm 时，必要时给予人绒毛膜促性腺激素(由丽珠集团丽珠制药厂生产，批号170502，2 000 U/支)8 000～10 000 U，肌肉注射,1个月经周期中于卵泡成熟之际注射1次；肌肉注射后指导患者性生活，并于肌肉注射结束48～72 h后监测卵泡破裂情况。

1个月经周期为1个疗程，治疗3个疗程后判定疗效。

4 观测指标

观测患者的排卵情况和妊娠率[5]，以及治疗前、后FSH、T、LH的变化。

5 疗效判定标准

按照《中医妇科学》[6]相关标准。痊愈：临床症状消失(月经正常，或BBT双相型，或妊娠，PCOS典型体型有明显变化), 阴式B超检查及血清基础内分泌激素检测结果均恢复正常范围。有效：临床症状基本消失, BBT双相表现,阴式B超检查提示卵巢明显变小, 血清基础内分泌激素检测提示LH/FSH>2.0～<3.0。无效：各项指标均无明显变化。

6 统计学方法

7 结 果

7.1 临床疗效

48例中，痊愈41例，有效4例，无效3例，有效率为93.75%。

7.2 排卵情况和妊娠率

48例中，排卵45例，妊娠43例，生化妊娠1例，自然流产1例，排卵率为93.75%，妊娠率为89.58%。

7.3 治疗前、后FSH、T、LH水平对比

见表1。

时间例数FSH/(IU·L-1)T/(c·mmol-1·L-1)LH/(IU·L-1)治疗前484．70±1．201．30±0．199．20±1．84治疗后484．91±0．960．62±0．20∗∗4．98±1．14∗∗

注：与治疗前对比，**P<0.05

8 讨 论

西医临床治疗PCOS型不孕症多选用促性腺激素类药物,但促性腺激素类药物常导致大量或多个卵泡发育,在一定程度上增加了卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生的风险, 且药物价格昂贵,在用药过程中必须使用阴式B超严密跟踪监测卵泡发育情况,这些均限制了该药物在临床的广泛运用。近些年随着微创手术的飞速发展，妇科腹腔镜下超声刀(或电凝刀)进行双侧卵巢楔型切除和双侧卵巢打孔术(一侧卵巢3～5个孔为宜)治疗PCOS型不孕症具有创面小、痛苦小、术后恢复快、盆腔粘连少、术后排卵率和受孕率均明显增高的优点，但其临床运用受到医生操作水平、技术及仪器设备等各种因素的限制,腹腔镜术后的粘连也是一个不容忽视的大问题，且双侧卵巢楔型切除或打孔有增加卵巢早衰或卵巢功能减退的可能性。近年来，国内外妇产科医生常采用氯米芬联合激素类药物治疗PCOS型不孕症,这些药物的运用虽然能够产生半数以上的排卵率,但实际上妊娠率没有提高,同时流产率稍偏高，明显降低了妊娠的成功率,也存在一定程度的胎儿畸形率,且有30%～50%的患者因产生抵抗效应或耐药性而导致治疗失败。

中医学无PCOS相对应的病名，根据该病的临床表现，可将其归为“月经先期”“月经后期”“月经先后无定期”“闭经”“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范畴。李京枝教授指出：肾虚血瘀是该病发病的根本病因病机, 肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失调是其发病的主要环节。肾主生殖，肾精亏虚导致卵子缺乏物质基础，难以发育成熟；肾虚导致致肾主生殖的功能失调，肾-癸-冲任-胞宫生殖轴功能紊乱，阴阳气血失于平衡，水湿内停，痰湿内生，壅阻冲任胞脉，气血瘀滞，使卵子难以排出，卵巢逐渐增大。无论是肾阳虚还是肾阴虚,都将发生因虚致瘀的病理改变，肝气郁结, 肝失疏泄, 冲任气血失于畅达，痰瘀阻滞于内, 瘀血内阻, 阻碍卵子顺利排出[6]。痰瘀内阻，则体胖多毛；肝郁导致气滞血瘀、经脉不通，则闭经、不孕。中医药治疗PCOS型不孕症的优势日益突出，并取得了一定的治疗效果,尤其是补肾活血祛瘀等药物的巧妙配伍运用在临床中已显示出较好的疗效。多数学者认为：PCOS型不孕症的病机以肾虚为本，血瘀为标，涉及肝、脾、肾等脏腑；然而，无论是肾阳虚还是肾阴虚，采用补肾活血法和补肾化瘀法治疗PCOS型不孕症，均能取得一定成效[7]。陈军[8]采用补肾化瘀法(基本方由仙茅、淫羊藿、鹿角霜、石英、熟地黄、白芍、茯苓、桑白皮、浙贝母、绿萼梅、陈皮、皂角刺组成)治疗PCOS 58例，并根据女性月经周期中阴阳消长转化的4个时期适当加入促排卵、促黄体、温经活血之中草药进行调治，4周为1个疗程，结果治愈40例，显效16例，无效2例，有效率为96.6%。

本研究采用分期治疗。前期基础治疗3 个月，主要是调整患者的生活、工作、作息方式，控制或降低体质量，降低T、LH水平，纠正胰岛素抵抗，调整失调的内分泌系统功能；后期助孕治疗3个月，主要是诱发双侧卵巢排卵、助孕。由于PCOS型不孕症病因病机复杂，乃本虚标实、虚实夹杂之证，多以肝肾亏虚、脾虚为本，血瘀为标，故治疗从肾虚血瘀论治,以补肾活血化瘀法为促进卵泡发育成熟并排出的治疗大法。补肾活血祛瘀方中菟丝子、淫羊藿、鹿角胶共为君药，既培补肾中元阳，又滋补肾阴，阴阳双补，不仅能够增强卵子生长的原动力，而且能够促进肾阴的化生，为卵子发育提供强有力的物质基础。熟地黄、山茱萸、川续断、杜仲共为臣药，滋肾养肝补脾，调理冲任，使肾精充足、精血充盛，进一步促进卵子发育。佐以柴胡疏肝理气，辅以肾阳生发功能；丹参、红花、当归活血祛瘀，化湿祛痰，调经，协助肾阴阳转化，促进卵泡排出。牛膝为使药，补肝肾，活血化瘀，引血下行，引诸药入肾经。诸药合用，补中有通，调补冲任，共奏补肾填精、活血化瘀、促助孕之效。

本研究表明：补肾活血祛瘀方联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗PCOS型不孕症有较好疗效，能提高排卵率和妊娠率，改善激素水平，值得临床进一步研究运用。

[1]MOJDEH SALEHNIA.Autograft of vitrified mouse ovaries using ethylene glycol as cryoprotectant[J].Exp Anim，2002，51(5)：509-512.

[2]罗丽兰.不孕与不育[M].2版.北京：人民卫生出版社，2009：202.

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[4]乐杰.妇科学[M].7 版.北京：人民卫生出版社，2008.

[5]冯丽雪.多囊卵巢综合征(痰湿证)患者性激素结合球蛋白水平与糖脂代谢的相关性分析[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学,2017.

[6]马保障，齐聪.中医妇科学[M].9版.北京：中国中医药出版社，2015.

[7]尤绍玲.补肾化瘀法治疗多囊卵巢综合征心得[J].江苏中医药，2006，27(3)：11.

[8]李霞，彭爱新，宋玮炜.多囊卵巢综合征的现代中医文献研究[J].山东中医药大学学报，2008，32(1)：16-18.

[9]陈军.补肾化痰法治疗多囊卵巢综合征[J].浙江中医学院学报，2004，28(2)：36.