皮肤有病不再只是“逆来顺受”

余运西

潘萌，主任医师，博士生导师，上海瑞金医院皮肤科副主任，上海市医学会皮肤性病学专业委员会副主任委员，上海中西医结合学会皮肤性病学专业委员会副主任委员。主要致力于大疱性皮肤病的临床和实验研究。曾留学美国耶鲁大学和宾夕法尼亚大学。在国内外学术期刊发表学术论文50余篇，其中SCI论文16篇。

皮肤病，被很多人视为一种常见病，而对饱受其苦的皮肤病患者来说，其实是一种难以治愈的顽症。殊不知，不少皮肤病往往是人的内在疾病反映到人体外部的一种表现，有些甚至可能危及生命，比如天疱疮。

对于天疱疮，除了采用激素治疗，大多医生束手无策。不久前，由上海瑞金医院潘萌教授领衔的天疱疮课题组获得研究新进展。他们发现，人体皮肤本身就有免疫细胞产生，皮肤有病并非只能“逆来顺受”，作为一个独立的因素，皮肤可以对疾病产生明显的作用。

该项研究已经发表于国际皮肤病学研究领域顶尖杂志《Journal of Investigative Dermatology》上，不仅受到学术界的广泛关注，更是为天疱疮的治疗提供了新思路、新方法，有望引领皮肤病治疗从头疼医头、脚疼医脚到对症下药，从以激素治标到用细胞治本的新潮流。

传统激素治疗忧患重重

大多数人来并不知道天疱疮是一种怎样的疾病。

潘萌介绍说，这是一累及皮肤和黏膜的自身免疫性大疱性皮肤病，在临床上常表现为广泛的红斑、松弛的水疱及糜烂面形成。患者血清中存在针对桥粒芯糖蛋白1（Dsg1）与抗桥粒芯糖蛋白3（Dsg3）的自身抗体。该抗体和自身抗原结合，导致表皮细胞间连接破坏、棘层松解的发生和表皮内的水疱形成。寻常型天疱疮患者在临床上根据其血清中存在的自身抗体类型，可以分为黏膜主导型与皮肤黏膜型，自身抗体的种类和Dsg1/Dsg3抗原在正常组织的不同分布，决定了水疱在表皮内的位置。

目前，天疱疮的治疗主要依赖系统应用糖皮质激素联合免疫抑制剂，以及静脉用丙种球蛋白和生物制剂利妥昔单抗等，后两者价格昂贵。糖皮质激素是治疗免疫系统疾病的首选药物，因此国内对天疱疮的治疗大多仍采取激素和免疫抑制剂治疗。但令人担忧的是，糖皮质激素就像一把“双刃剑”，长期大剂量应用常常会给患者带来巨大的副作用，包括向心性肥胖、糖耐量异常、高血压、骨质疏松及重度感染等，不仅降低了患者的生活质量，甚至危及生命。“一些患者病是快好了，但人也快没了。”潘萌忧虑地说。

“个体化治疗”显奇效

虽然天疱疮的发病者一般年龄在50岁～60岁，但刚满12岁的男孩小新（化名）却不幸患上了天疱疮。

小新的媽妈说，6年前，小新浑身出现大面积水疱，安徽当地医院诊断其患的是寻常型天疱疮，治疗难度很大。输液、口服、外用激素全上了，虽然担心后遗症，但医生也没有别的办法。潘萌介绍说，糖皮质激素只能对病情起到抑制作用，不能彻底治愈。而持续使用大剂量激素，导致小新严重肥胖、发育迟缓。天疱疮患者因激素引起的并发症而死亡的案例，也时常听闻。因此，干预治疗的尺度是一个世界性难题。

针对这一现象，上海瑞金医院皮肤科在2000年提出天疱疮的“个体化治疗”。所谓个体化治疗，最早的尝试是在患者初诊时对其进行天疱疮特异性抗体的检测，然后结合皮损表现和抗体水平，决定治疗的激素剂量，而不一味采用大剂量激素来治疗。

在这一方法获得良好反馈之后，上海瑞金医院皮肤科慢慢开始对一些在激素减量过程中皮疹有复发的患者，采取不增加系统激素而仅加强外用药物治疗的方法，发现患者的皮疹也可以得到控制。再接下来，他们就开始对轻症的天疱疮患者全部采用外用药物治疗，并出乎意料地发现这些患者的皮疹也有好转，避免了口服或者静脉用大剂量激素而出现肥胖、骨质疏松等副作用，可以说安全性非常好。

尽可能少地使用激素治疗，使得患者的死亡率显著下降，并发症显著减少。根据相关统计，美国天疱疮的5年死亡率是24%，而上海瑞金医院仅为4.3%。

从激素治标转向“细胞治本”

虽然“个体化治疗”颇有成效，小新的病情也逐步缓解，但这仍停留在治标层面。如何从治标转向治本？针对这一问题，潘萌带领研究团队对天疱疮的形成机制进行了长期的研究。

人类的免疫系统主要由三个部分组成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子。而T细胞、B细胞是最常见的两种免疫细胞。B细胞主要用来产生抗体、参与机体的体液免疫，而T细胞是细胞免疫的重要组成部分。目前，国际上虽然发现皮肤中存在T细胞和B细胞，但这两种细胞有什么功能、相互之间是否产生作用仍是一无所知。

过去几年中，潘萌课题组对参与天疱疮外周血致病的B细胞、T细胞及其亚群都进行了研究，发现外周血的B细胞打破自身耐受产生特异性的自身抗体，而在这种自身免疫的过程中，T细胞通过提供活化信号而刺激B细胞的增殖和成熟，其中Th2型的细胞免疫在疾病发展过程中，特别是在急性期起到了主导作用，与抗体的产生及疾病的严重程度密切相关。滤泡辅助性T细胞是一种可以提供直接辅助给B细胞的T细胞亚群，在患者外周血的比例也是升高的，而Th17与Treg则表现出一种失衡的状态。

近年来，该研究团队把研究的重点放在天疱疮的皮损局部上，除发现患者皮损局部存在抗原特异性B细胞之外，也发现Th17细胞在局部比例明显增高，并且通过分泌IL-21等细胞因子而辅助B细胞在局部产生特异性的自身抗体。

经过长期不懈努力，潘萌团队终于取得成果——定居于皮肤的B细胞在T细胞的作用下，具有产生天疱疮特异性抗体的功能！2017年11月，相关研究论文发表于国际皮肤病学研究领域顶尖杂志《Journal of Investigative Dermatology》上。

外用激素治疗有据可依

值得一提的是，《Journal of Investigative Dermatology》杂志专门邀请代表国际最高研究水平的日本庆应义塾大学Hayato Takahashi教授在同一期杂志对此原创性发现发表述评，认为该研究拓宽了对天疱疮发病机制的认识，为外用激素治疗提供了新的理论依据。

在临床工作中，潘萌发现，有的轻症天疱疮患者未口服或静脉使用糖皮质激素，仅在外用强效激素卤米松治疗2周后，皮疹就明显好转。有的复发患者在其面部皮疹复发后，仅靠增加其外用药物的剂量及应用次数，就在一周后得到控制。如果天疱疮只是循环抗体致病，那么皮疹应该全身各部位均有累及，但现实是天疱疮常好发于头面部及躯干，并且皮疹也常常在这些部位复发。如果仅头面部或躯干复发就增加系统激素的剂量，必定会为患者带来许多不必要的副作用。

“遇到这样的情况，我们通常就先采取外用药物治疗，或者改变原先的外用药物剂型。如患者刘某面部皮疹复发后，我们将0.1%他克莫司用于患者的面部，皮疹的糜烂面很快就有好转。患者张某背部的皮疹复发后，我们将他原先使用的倍他米松乳膏更换为更加强效的卤米松乳膏，背部的糜烂面也很快就愈合了。”潘萌说。

在这些临床发现的基础上，潘萌团队对天疱疮患者皮损局部的免疫环境进行了研究，通过提取患者皮损局部的淋巴细胞，首次发现患者皮损局部存在抗原特异性的B淋巴细胞，并通过对其进行体外培养，发现其可以在局部产生特异性抗Dsg的自身抗体，加重了局部的免疫反应，参与了疾病的发生和发展，并进一步推测在天疱疮患者皮损的局部存在有异位淋巴结构。这一研究对天疱疮循环抗体致病的理论进行了补充，为外用激素治疗天疱疮提供了强大的理论依据。

“细胞治本”的两个典型

“许多皮肤病采用外用药物治疗都可以获得很好的疗效，但极少有人研究其中的机制，特别是天疱疮。我们从皮肤局部入手开展了这项研究，研究结果不仅对天疱疮经典的循环抗体致病学说进行了补充，也为外用治疗有效提供了理论依据。以后，我们可以更加广泛地采用外用疗法对天疱疮患者进行治疗。此外，我们的研究也发现，天疱疮患者皮损局部存在有抗原特异性的B细胞，将来可以将靶向特異性B细胞的药物制备成外用药物，将其作用于局部，治疗将会更有针对性。所有这些，都将大大减少系统用药给患者带来的副作用，最大限度提高患者的生活质量。”潘萌展望说。

以天疱疮为例，针对CD20+B细胞的利妥昔单抗与靶向Dsg特异性B细胞的人类T细胞表达的嵌合自身抗体受体（CAAR-T）就是“用细胞治本”的两个典型代表。

由于天疱疮是一种以B细胞为代表的体液免疫为主的自身免疫性疾病，B细胞在疾病的发生发展过程中发挥了举足轻重的作用，而利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，它与B细胞上的CD20抗原结合后，可以启动介导B细胞溶解的免疫反应，将患者体内的B细胞清除，以达到治疗疾病的目的。

2017年由美国宾夕法尼亚大学Aimee Payne教授发表在《Science》上的文章提出了CAAR-T的设计。文章指出，Dsg3 CAAR-T细胞在体外实验中可以对表达Dsg3 BCR的B细胞具有特异性杀伤性，而在体内实验中，Dsg3 CAAR-T细胞能够扩增、存活，并特异性地消除Dsg3特异性B细胞。这一药物目前还没有进入临床，但值得人们期待。

皮肤病与机体免疫状态有关

回顾这一路的研究，潘萌认为，一直有一个悖论在驱使着团队往下深挖。那就是，皮肤作为人体最大的免疫器官，不应该仅仅是疾病的“接收器”。“以前我们大多认为，天疱疮这一类免疫性疾病都是系统性的。在疾病的发生和发展中，皮肤不起任何作用，只能‘逆来顺受。可事实并非如此。”潘萌说。

潘萌课题组发现，除天疱疮患者皮损局部有大量B细胞聚集外，更为重要的是，这些B细胞在体外不受刺激的情况下可产生天疱疮特异性抗体。这表明该细胞在皮肤产生致病性的自身抗体并参与疾病的发生与发展。可与之佐证的是，落叶型天疱疮患者的皮损常持续发生于某些固定部位且难以治愈，潘萌教授的研究为这一现象提供了有力证据。

皮肤病是一类常见的疾病，它的特点是种类繁多，多伴有瘙痒、疼痛等症状。虽然很少有皮肤病像天疱疮一样危重可以致命，但大多患者的生活质量常常因为伴随症状而受到严重影响。目前对于皮肤病的治疗多以外用药物为主，辅以控制瘙痒等症状的口服药，一般常见的皮肤病都可以有好转。但潘萌早就意识到，临床上治疗皮肤病存在一个比较棘手的问题，就是易复发。

“许多复诊的患者常常抱怨说用药期间皮肤状况很好，药一停，或者吃了某些食物，或者休息、睡眠不好，皮疹就又来了。因此，有理由认为皮肤病的发生和发展，可能和机体长期整体的免疫状态有关。在科研方面，我想可以以减少疾病复发为目的进行一些研究。如果这些研究获得成功，将解决一个非常重要的临床难题，也将为广大患者带来更多福利。”