子宫内膜息肉发病机制的研究进展

覃丽渊 花艳蕉 覃超喜综述 孙 燕审校

1.广西医科大学第一附属医院(南宁,530021);2.广西壮族自治区人民医院

子宫内膜息肉(EP)是常见的子宫内膜疾病之一,在人群中的发病率为7.8%～25%[1]。其临床表现不典型,患者可无症状或表现为不孕,绝经前后妇女常表现为子宫异常出血;少数患者伴子宫内膜癌变倾向,有报道,在绝经前后有症状的EP患者中良性占95.8%,伴随子宫内膜癌前病变率为2.67%,而恶性病变率为1.54%[2]。临床上主要是通过宫腔镜下子宫内膜息肉切除术进行治疗[3]。目前EP发病机制仍不明确,因此临床上缺乏针对病因的治疗方法。EP具有术后易复发的特点,因此对其病因及发病机制的研究是目前的热点话题。

1 激素失调

EP为一种激素依赖性疾病,是子宫内膜的局部病变引起的。近年来,随着对EP研究的不断深入,大多数学者认为,EP患者的子宫内膜局部雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的表达量不同。Leão等[4]通过免疫组化研究发现,EP组中ER表达均高于对照组,另有研究发现在EP组中ER在腺体组织表达分级显著高于对照组[5]。而任红英等[6]通过免疫组化研究显示观察组和对照组中ER表达比较差异无统计学意义,但观察组中PR表达均低于对照组,差异均具有统计学意义,结果认为EP是因为PR表达过低,使得孕激素无法发挥抗增殖功能,在ER表达正常基础上,因雌激素不断刺激局部内膜组织,继而导致内膜过度增生,引发EP。另有研究发现,EP中细胞色素芳香化酶P450(P450arom)的表达明显高于正常子宫内膜组织,认为P450arom通过促进子宫内膜局部雌激素合成上调局部ER,使ER、PR的表达异常,特别是PR低表达可能参与了EP形成的病理过程。其研究说明P450arom在局部子宫内膜组织中,将雄激素前体转化为雌激素的调节上起关键作用,推测EP为局部激素依赖性疾病[7]。艾冬梅[8]则采用子宫内膜息肉切除术后辅助应用左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗方法,结果发现,试验组子宫内膜比对照组(后半周期黄体酮胶囊口服)子宫内膜薄,息肉复发率低。其机制可能通过调节子宫内膜腺体及间质的ER、PR表达,抑制子宫内膜过度增生,改善子宫内膜内环境;另一方面孕激素抑制子宫内膜增生,使内膜变薄,从而达到有效预防子宫内膜息肉复发的目的。

2 感染、炎症

2.1 炎症因子

2.1.1 核因子k B（NF-k B） 传统观点认为,部分 EP中肥大细胞的大量表达,与肠息肉、鼻息肉等相似,局部存在炎症刺激,组织增生而引起息肉形成[9]。已知的促炎因子NF-k B是子宫内膜病理学的转录相关因子,具有促进有丝分裂和抗细胞凋亡作用。Bozkurt等[10]通过免疫组化法研究发现：与对照组相比,EP组中NF-k B1和NF-k B p65的表达活性明显增高。将EP切除后组织中NF-k B1和NF-k B p65的表达显著降低。吴允等[11]研究发现EP中NF-k Bp65的表达高于同期息肉周围内膜及正常子宫内膜。研究均表明NF-k B可能在促进EP的发生发展中起关键促进作用。

2.1.2 环氧化酶-2（COX-2） COX-2是目前公认的致炎因子之一。纪统慧等[12]对EP患者息肉组织及息肉周围内膜分析发现,COX-2 m RNA均有较高表达,与正常子宫内膜比较有统计学差异,而在息肉组织和息肉周围内膜中的表达无差异,认为子宫内膜息肉的形成是子宫内膜局部环境改变所致。与Pinheriro等[13]研究结果一致,均认为EP的形成与子宫内膜炎症反应相关。同样的,COX-2在绝经期EP组织中高表达[14],说明COX-2是EP形成的重要炎症因子。而Kasap等[15]研究发现COX-2在对照组和EP组中表达未见差异。因此,COX-2与EP形成的相关性仍需进一步研究。

2.2 人乳头瘤病毒（HPV）

HPV被证实与宫颈癌密切相关,但在EP中研究甚少。Korucuoglu等[16]通过研究50例EP患者,发现仅有1例存在HPV感染,认为HPV也可能是EP形成的一个潜在致病因子。

2.3 菌群失调

正常人宫腔内并非无菌,各种细菌在数量上维持平衡状态,但若菌群失衡则可能表现为生殖道炎症,是否与EP相关少见有报道。Fang等[17]通过测定EP患者与健康者宫腔内微生物种类及含量发现,EP患者宫腔内的乳酸杆菌、双歧杆菌、加纳德菌、链球菌、异黄酮含量较正常患者高,而假单胞菌和肠杆菌含量相对较低,认为宫腔菌群失调可能是EP形成的重要促进因素之一。

3 氧化应激

活性氧是细胞内反应物,并可连续生产保护细胞不被化学破坏的物质,可减少细胞废物的产生。氧化应激可使脂质过氧化和DNA氧化性损伤,从而导致细胞内信号转导调节异常。目前部分学者研究认为,性激素的周期性变化和氧化应激之间存在关联性。在Gómez等[18]研究中发现,氧化应激标志物如丙二醛和过氧化氢酶具有增加脂质过氧化和促进子宫内膜病变发生发展的作用。Çinar等[19]研究发现在息肉组中过氧化氢酶,黄嘌呤氧化酶和丙二醛水平高于对照组。Nayki等[20]通过抗氧化酶活性检测发现,EP组和正常对照组中总抗氧化态(TAS)和总氧化态(TOS)水平表达无统计学差异,但是在息肉组、萎缩内膜组和肌瘤组TAS和TOS水平表达呈中强度相关。综合上述,EP的发生可能是子宫内膜局部组织受氧化因子作用而发生的病理性改变。

4 细胞因子

4.1 血管内皮细胞生长因子（VEGF）

VEGF是体内高度特异性的促血管内皮细胞的生长因子。邱华娟等[5]通过免疫组化法研究发现,观察组中VEGF在腺体组织、间质组织表达分级显著高于对照组。梁朵献等[21-22]的研究也显示,初发、复发EP组的VEGF表达均明显高于增生期的子宫内膜组织。研究认为,EP导致的异常子宫出血,可能与VEGF表达增高导致息肉的血管大量形成有关。

4.2 转化生长因子β1（TGF-β1）

TGF-β1是TGF-βs家族存在最为广泛的成员之一,在血管形成、细胞外基质形成、组织纤维化中发挥重要作用。Xuebing等[22]研究发现不论在增殖期还是分泌期,TGF-β1在EP间质细胞的表达均明显高于正常内膜组织。同样国内学者通过免疫组化法研究发现,EP组中TGF-β1在EP间质组织表达分级亦显著高于对照组[5,23]。说明TGF-β1可能在EP的形成、发展过程中有重要的调控作用。

4.3 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

薛娟丽等[24]通过免疫组织研究发现：与对照组比较TNF-α在EP组织高表达。陆洋等[25]通过检测比较代表性细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(γ-IFN)、白细胞介素-2(IL-2)(Th1)/代表性细胞因子白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6),白细胞介素-10(IL-10)(Th2)型细胞因子的表达水平发现,EP患者的Th1表达高于对照组,IL-4、IL-6的表达低于对照组。提示EP的发生可能与TNF-α表达失调有关。

4.4 胰岛素样生长因子（IGF-1）、胰岛素样生长因子相关蛋白1（GFBP-1）

IGF-I能促进细胞有丝分裂,同时抑制细胞凋亡,参与局部组织和细胞的生长调节。IGFBP-1的主要功能是运输和调节IGF-1与受体结合,与游离IGF-1结合后可抑制IGF-1。Elbehery等[26]研究发现：在EP患者中GFBP-1低表达,但将息肉切除术后IGFBP-1表达增高,认为GFBP-1水平下降与EP的存在相关,并且在息肉切除术后可逆转,这可能表明EP存在可接收性病理生理学受损。佘远萍等[27]采用免疫组化方法发现,IGF-I在息肉组的表达高于对照组,IGF-I可能参与了EP形成的病理过程。而IGF-1、GFBP-1在EP中相互作用尚需进一步研究。

4.5 同源框基因A10（HOXA10）

HOXA10被认为是与子宫内膜容受性相关的因子。Rackow等[28]研究发现,EP中HOXA10和HOXA11m RNA水平观察组低于对照组,该因子改变了子宫内膜容受性而导致不孕。

4.6 基质金属蛋白酶-9（MMP-9）

高翠娴等[29]研究发现MMP-9在EP组和对照组中的表达阳性率分别为33% 和11%,认为MMP-9参与了绝经后EP的生成,与张艳[14]研究结果一致。

5 细胞增殖、凋亡失衡

5.1 肿瘤抑制基因PTEN

PTEN通过FAK、PIP3、MAPK等多种途径在抑制细胞增殖、介导凋亡及肿瘤细胞扩散等方面发挥重要作用。近年来研究发现,PTEN表达降低或缺失参与多种肿瘤的发生发展,如在结直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌等多种恶性肿瘤中的表达均降低。有学者认为绝经后EP相对于其他不同年龄阶段的EP恶变率高[30]。有研究发现PTEN在EP组织中的表达与正常子宫内膜组织相比,呈表达缺失或降低趋势[31],其认为细胞增殖、凋亡失衡在EP的发生发展及恶变机制中起着十分重要的作用。

5.2 B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）

Bcl-2属于原癌基因,具有抑制细胞凋亡的作用。豆艳艳[32]研究发现EP组Bcl-2阳性率明显高于对照组及EP旁组,认为子宫内膜局部Bcl-2高表达导致子宫内膜凋亡抑制程序出现障碍,凋亡减少而形成局部子宫内膜隆起性病变。Pinheiro等[13]研究发现在绝经前后女性中,肥胖组的EP组织中Bcl-2在腺上皮表达高于非肥胖组,认为肥胖是EP组织中Bcl-2高表达的影响因素之一。Hu等[33]发现,与正常子宫内膜组织相比,EP组织中bcl-2的表达增加。而Troncon等[34]研究绝经后EP患者发现,在有症状和无症状的EP患者组织中Bcl-2表达无统计学意义。

5.3 P63、P16基因

P63是抑癌基因P53的同源基因,可以通过抑制细胞凋亡,在肿瘤细胞发生和增殖中发挥重要作用。目前国内已有报道在EP组织中P63表达率高于正常子宫内膜组织[7,31]。推测P63异常高表达,其可能通过破坏细胞正常增殖、凋亡平衡诱发EP形成。P16为抑癌基因,其基因突变可引起P16蛋白表达异常,使细胞增殖和分化受到影响,最终促进细胞恶性进展。Stewart等[35]研究发现,P16在EP基质表达上是EP检测的特征性标志,P16基质细胞免疫反应性可能有助于诊断EP。

5.4 Ki-67

Ki-67是与增殖细胞相关的核抗原,与细胞的有丝分裂有关。豆艳艳[32]研究发现：EP组Ki-67阳性率明显高于对照组及EP旁组,认为在子宫内膜局部Ki-67高表达,刺激细胞DNA增殖,腺体细胞和间质细胞增生导致息肉形成。

5.5 Survivin基因

Survivin是最强的肿瘤凋亡抑制因子之一,在许多癌组织中高表达,可诱导细胞凋亡。该蛋白通过抑制内膜腺细胞的凋亡机制、促进其异常增殖导致EP发生。Gokmen等[36]研究发现Survivin蛋白在EP中表达最高,在TMA息肉中表达最低。姚微等[37]研究也发现,正常子宫内膜组织中Survivin表达与EP、子宫内膜癌相比显著降低。上述结果均显示Survivin蛋白在不同病因的EP表达不同。

5.6 C-kit基因

高艳霞等[38]研究发现,EP组C-kit的表达无论增生期、分泌期均高于同期正常子宫内膜组,认为C-kit与EP形成密切相关,其可能通过抑制子宫内膜组织细胞凋亡,并促进血管生成发育,导致息肉形成。Hu等[33]研究发现,EP组织中c-kit的表达水平低于正常子宫内膜组织,认为EP的发展与子宫内膜干细胞/祖细胞的活性失调和子宫内膜细胞凋亡减少有关,并且子宫内膜细胞凋亡减少是EP发展的主要因素。

EP是常见的妇科疾病之一,在育龄期女性主要表现为不孕,在绝经前后妇女则表现为子宫异常出血,甚至可能有恶变。其病因及发病机制尚未明确,现有的观点认为,EP与子宫内膜局部组织ER、PR表达失衡,局部内膜组织受炎症、感染刺激,子宫内膜细胞氧化应激作用、部分细胞因子的表达异常以及细胞间增殖与凋亡失衡有关。目前EP的治疗包括期待治疗、手术、药物治疗等。临床上采用宫腔镜下息肉摘除是治疗EP的“金标准”[3],但存在术后高复发率的特点。对EP的研究大多局限在治疗上,而对EP发病机制的深入研究,可为临床医生在药物预防、手术治疗及防止术后复发等方面提供理论指导。