3D打印技术在医学领域的应用

张 亮 邱 宏

三维(three-dimensional，3D)打印起源于20世纪80年代，至今已取得了突飞猛进的发展，被广泛应用于军事、国防、工业、建筑、教育、医学等多个领域。3D打印掀起了制造业的巨大变革，传统减材制造是对原材料多余部分的去除，最终完成产品的制造，3D打印技术则是一种“从零开始”的增材制造技术，又称之为快速成型。3D打印首先将所需制作的产品通过计算机以三维形式呈现，再采用特定的材料，相当于二维打印机中的油墨，进行逐层打印，直至产品成型。3D打印根据凝合成型技术的不同可分为光固化立体光刻、熔融沉积制造、选择性激光烧结、叠片实体制造和3D喷印[1]。3D打印行业在全球范围内的市场规模呈现增长趋势，其应用于医学领域多年，与传统医疗技术相比，该项新兴技术能够做到个体化和个性化定制，为精准医疗提供了强有力的技术支撑，实现了对于患者的个性化精准治疗，提高了疾病的诊治效果。

目前，全球3D打印医疗设备市场中涌现出很多知名生产企业，包括Stratasys(以色列和美国)，3DSystems(美国)，EnvisionTEC(德国)，ArcamAB(瑞典)和Prodways(法国)等。并已开发出多种可选软件工具，如SolidWorks、Sketchup、Autodesk计算机辅助设计(computer aided design，AutoCAD)等建模工具，以及cura、xbuilder、makerbot等切片工具。

1 用于医学领域的3D打印材料

打印材料是制约3D打印发展的主要因素之一，目前运用于医学领域的3D打印材料主要包括工程塑料、金属、陶瓷、光敏树脂以及高分子凝胶等[2-3]。

1.1 工程塑料

工程塑料是应用最广泛的一类3D打印材料，其中运用于医学领域的有聚碳酸酯(Polycarbonate，PC)、PC-ISO、聚醚醚酮(poly-ether-ether-ketone，PEEK)以及Endur等材料。这些材料具有热塑性好、强度高、耐冲击、抗老化等优点，可用于制造医疗器械，制成仿生结构人工骨，仿生人工牙齿等人体植入物，在颅骨修复和手术模拟等专业领域也具有良好的应用[4]。

1.2 金属材料

金属材料中钛合金是最为常见的3D打印材料，其优异的强度和韧性，加之抗腐蚀性、模量低和生物相容性，被广泛应用于生产医学植入物[5]。

1.3 光敏树脂

光敏树脂是一种由聚合物单体与预聚体组成的胶装物质，遇光会产生化学结构的变化。具有黏度低、固化收缩小、速率快、程度高、溶胀小和湿态强度高等特性，常作为口腔科的修复填充材料，在治疗前牙缺损和修补窝洞中取得良好效果[6]。

1.4 高分子凝胶

高分子凝胶主要包括海藻酸、纤维素、蛋白胨、聚丙烯酸等，是分子链经交联聚合形成的三维网络或互穿网络与溶剂组成的体系，具有良好的生物相容性，适用于人体内移植。

作为3D打印技术在医学领域的前沿和热点应用的3D生物打印，则以具有生物活性的细胞为原料，在设定的支架结构上，辅以生长因子及生物大分子等，制造出具有结构功能的组织器官[7]。

2 3D打印医学模型的应用

2.1 3D医学模型在教学中的应用

人体解剖学是医学教育的基础学科，由于人体解剖结构较为复杂，目前传统的授课方式主要借助于二维图谱和尸体标本来帮助刚刚入门的医学生理解和记忆，二维图谱很难在这些毫无临床经验的医学生脑中形成清晰且正确的三维立体结构图，而尸体标本存在来源不足、保存困难和医学伦理问题，且尸体标本多为正常结构，无法展示病理结构。3D打印技术的出现及其制作的3D模型纳入医学教学，在一定程度上有利于医学生对真实结构的空间理解，有助于记忆，使得年轻的医学生们不再感觉枯燥无味，激发了学习兴趣，在一定程度上加快了年轻医生的成长速度。国内外学者均报道过3D打印技术在医学教学领域中所呈现出的优势。Waran等[8]利用脑积水患者的CT和MRI影像学数据，建立3D模型，利用3D打印技术制作出头颅复制品，将其用于神经外科学员的内窥镜相关操作训练，学员们一致认同3D模型有助于第三脑室底造瘘术，内镜活组织检查以及脑室镜导航整合的技能训练。薛恩兴等[9]发现，3D打印有助于医学生在短时间内理解骨折的分型，并帮助其掌握骨折的治疗方案。董庆等[10]的研究发现，3D打印肺段模型在胸外科解剖教学中的效果明显优于三维重建图像。

2.2 3D医学模型在临床诊疗中的应用

利用影像学的成像数据，如64排螺旋CT和(或)MRI等，提取个性化数据，利用图形处理软件的CAD模块，建立数字化3D模型，利用3D打印机打印出3D模型，该模型可以精准呈现出患者发生病变部位的解剖结构，在手术前能够帮助医生精确深入地掌握患者病情，同时便于医生向患者及其家属介绍病变的复杂性和手术的风险程度。可以通过在模型上进行模拟手术帮助医生确立最佳手术方案，以便指导实际手术，最终使手术得以精准和快速完成，在很大程度上提高手术的成功率，降低其风险[11-12]。

伦敦超声中心引入3D技术，将超声探测子宫中胎儿的各种数据进行计算机软件处理，得到胎儿的3D模型，再运用3D打印出立体模型，可以帮助医生对胎儿先天性缺陷的诊断。周烨等[13]利用计算机建模和3D打印技术成功对8名下颌骨肿瘤患者进行了个性化精细化的切除手术，术前利用3D模型与患者和家属进行充分交流，减轻患者的心理负担，增加患者自信心，同时医生模拟手术过程中的肿瘤切除和重建，减少了手术中的创伤及出血，缩短了手术时间，术后降低了并发症的发生概率，未出现感染和骨折等现象。Wu等[14]在针对严重的先天性脊柱侧凸患者的治疗中，通过比较3D快速成型技术和传统的荧光镜透视技术两种方法，发现应用3D打印技术指导手术螺钉的植入准确率比传统方法提高了近10%，两种方法差异具有统计学意义，快速成型技术应用于先天性脊柱侧凸手术在精准性和安全性方面具有显著优势。

3 3D打印人体骨性植入物

3D打印技术在骨性结构置换中的应用较为成熟，目前在脑外科、耳鼻喉科、胸外科等外科手术中发挥了重要的作用，骨骼体外打印也为残疾人士和肌肉萎缩患者提升了行动能力，而骨性结构缺失常用的材料选取是与人体相容性较好的钛合金[15-16]。

2011年，比利时和荷兰研究人员成功为一名83岁妇女植入3D打印制成的整个下颌骨，该下颌骨重量与生理下颌骨相近，易于患者使用，且该手术仅耗时4 h，术后1 d患者即可说话和吞咽，4 d后出院，与传统手术相比，极大缩短了手术时间和恢复时间。2014年，解放军第411医院实现了国内首例采用钛合金3D打印技术制作的人造下颌骨植入手术，并取得了很好的恢复效果[17]。

采用3D打印技术制作出个性化的假体在复杂关节损伤治疗中显示出一定优势，可以很好的与患者的关节适配，减少松动，提高患者的满意度。许志庆等[18]利用3D打印技术对一名56岁女性假性软骨发育不全双膝骨性关节炎患者进行畸形的矫正，取得了良好的手术效果和患者的满意。2015年我国首个3D打印人体植入物——人工髋关节获得国家食品药品监督管理总局注册批准，这标志着我国3D打印植入物已经成功迈进产品化阶段。2012年6月至2015年7月间已有32例患者接受了人工髋关节的植入手术，并取得了良好的治疗效果[19]。

骨骼受到轻微的局部创伤时，骨组织具备一定的自我修复能力，完全能够恢复到健康状态。然而，当发生大范围严重的骨损伤或病变时，骨组织工程在修复治疗中具有重要的作用。骨工程支架一方面需要被植入人体内，决定了制作材料必须无毒无害并且可以被降解。此外，具有活性的细胞负载于支架上经过体外培养后再移植入人体，要求材料必须具有良好的细胞组织相容性，且具备促进细胞粘附和增值分化的能力。目前，用于骨组织工程支架的原材料主要有聚合物材料、生物陶瓷以及金属材料。党莹等[20]通过对近10年来有关3D打印技术在骨组织工程中应用的国内外文献的总结归纳，展示了3D打印技术制作的骨工程支架在机械强度、3D孔隙结构和可定制性方面独特的优势和该技术在骨组织损伤修复治疗中广泛的应用前景。

4 3D打印人体组织器官

器官移植被誉为21世纪“医学之巅”，造福了无数疑难杂症患者，已被越来越多的人们所接受。然而，由于所产生的伦理学问题和器官资源的极度短缺问题，对该项医学新技术的发展具有相当的阻碍作用。3D生物打印的出现和发展，有望使器官移植在不远的将来取得突飞猛进的发展。

3D生物打印是3D打印技术在医学领域最高层次的应用，首先以生物降解材料为“油墨”搭建细胞生长繁殖所需的微环境和三维空间构架，采用以自身的成体干细胞经体外诱导分化来的活细胞和包含蛋白质在内的胞外基质作为具有活性成分的“油墨”，共同制作出具有生物活性的人造组织器官。这一概念由美国克莱姆森大学的Boland等[21]于2000年提出，并于2003年首次实现器官打印。人体组织器官布满着纷繁复杂维持着氧气和营养物质运输的血管，人造组织器官血管化是组织工程学所面临的首要问题，而打印出具有功能性的血管网络并嵌入人造组织器官发挥生理功能，成为了3D生物打印首要突破的瓶颈问题。国外研究报道了多例成功打印人造血管的案例，Kolesky等[22]于2016年成功研制出一个多材料生物打印平台，该项技术将血管通路与活的人体细胞以及胞外基质结合起来，使血管嵌入组织内部，制作出的人造组织能够维持活体组织功能超过六个月。2017年东京大学的Kizawa等[23]采用3D打印技术成功制造出迷你版具有生物活性的人类肝脏组织，这一被称之为“独特的”肝脏组织能代谢药物、葡萄糖以及脂质，分泌胆酸，其功能可以维持数周。近期，欧洲科研人员将水凝胶中加入细菌共同作为3D打印的“油墨”，根据加入细菌的不同功能，可将其应用于不同领域，如加入具有合成纤维素功能的木醋杆菌，可用于皮肤和器官移植[24]。

目前，3D生物打印仍处于早期试验阶段，存在许多瓶颈问题亟待解决。3D生物打印的实现，涉及到多个学科领域的共同进步和发展，这些科学领域包括机械工程学、自动化工程学、计算机工程学、材料学、化学、细胞生物学、分子生物学以及医学。3D打印组织器官具有广阔的应用前景，终将成为广泛应用的医疗技术，彻底改变器官移植供体不足的现状。

5 我国3D打印技术的研发及应用情况

随着3D打印技术的发展和成熟，这项新兴技术带来的科学成果开始进入我国的医学领域，并发挥着重要的作用，推动了我国医疗卫生事业的进步和发展。目前，3D打印的医学模型和个性化手术植入物的应用相当广泛，在口腔医学、骨科、血管外科、脑外科等多个临床领域发挥着无可替代的作用。北京大学口腔医学院唐志辉教授致力于3D打印个性化种植牙，提出锥形束计算机断层扫描(cone beam computed tomography，CBCT)结合电子束熔融技术，由此新技术制作的个性化根形种植体的整体制作精度较高[25]。复旦大学附属儿科医院骨科郑一鸣等[26]通过在3D模型上进行模拟手术，并将3D模型应用于术前诊治、手术规划以及术中参照，成功完成12例先天性脊柱侧凸儿童的矫正治疗。为了便于对作用机制复杂的心血管疾病进行深入研究，浙江大学贺永教授带领的团队建立了一种血管3D打印工艺，该工艺既能实现宏观尺度的打印，用于各种机械力的加载，又能实现微观尺度的打印，可用于营养运输及化学物质的加载[27]。在脑外科方面，国内的医疗工作者已经具备采用3D打印技术对颅骨缺损患者进行颅骨修补的技术，对于脑肿瘤手术而言，则是采用3D技术打印出精确的肿瘤病变部位及周围的神经和血管组织，便于手术方案的设计和手术的顺利实施[28-29]。

6 展望

3D打印在为医学提供便利的同时，也为相关技术和产品的管理带来了巨大挑战。国际标准化组织增材制造委员会(ISO/TC261)颁布了增材制造标准化的通用原则；美国材料与试验协会(ASTM F42)颁布了增材制造设计、软件、原料、工艺以及产品的相关标准或草案；我国于2016年4月21日成立全国增材制造标准化技术委员会(SAC/TC562)，2017年6月审查通过了“增材制造 主要特性及测试方法”和“增材制造工艺和材料分类”2项国家标准送审稿[30]。然而，目前国内外缺乏对3D打印医疗器械的安全及有效性进行评价的标准和法律规范，标准和相关法律法规缺失制约着3D技术的发展，甚至发生一些安全事故。组织起草3D打印相关标准及规范性文件是目前亟待解决的重要问题，这也将有赖于科研工作者获得更多基础性的科研数据。

3D打印技术的发展受制于适宜材料的开发、计算机成型软件的优化、打印机设备设计的完善及专业人才的培养等，目前还远不能满足医学方面的高端需求，这项技术仍处于发展的初级阶段，需要得到广泛的关注和重视，以积极推动3D打印技术在医学行业领域更多更深层次的应用。

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