支气管镜检查在疑诊肺结核痰菌阴性患者中的诊断价值

魏树全， 钟维农， 谭锦文， 赵祝香， 覃 丽， 赵子文

肺结核至今仍然是严重威胁我国人民健康的常见疾病。据统计，现有肺结核患者500万之众，其发病和死亡例数均位于全国各种传染病之首[1]。尽早发现、规范治疗是结核病防治的关键。目前痰涂片抗酸染色是诊断肺结核简单、快速、有效的方法，但痰涂片阳性率不高，部分患者由于无痰无法进行痰涂片，因此临床上大量痰涂片结核菌阴性（痰菌阴性）的肺结核病例存在漏诊和误诊。对于痰菌阴性的患者可以进行诱导痰、支气管镜、血清学和分子学等手段进一步检查[2]，但目前最可靠的还是细菌学和病理学检查。支气管镜检查具有独特的优势，可以通过镜下观察、灌洗和活检等技术综合评判，提高诊断的阳性率。我们对近年来在广州市第一人民医院就诊的临床疑似肺结核但痰菌阴性而行支气管镜检查的459例患者做回顾性分析，总结支气管镜各项技术的诊断效果，探讨支气管镜检查对此类患者的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本研究对2010年6月－2015年5月在我院就诊的临床和影像学怀疑肺结核但痰菌阴性患者进行回顾性研究。病例入选标准：由呼吸内科医师根据临床表现和影像学检查判断为疑似肺结核，连续3 d痰涂片抗酸染色阴性，或由于无痰不能进行痰涂片检查的病例。入选病例均在本院呼吸内镜室进行电子支气管镜检查。排除标准包括：严重心肺功能不全、凝血功能障碍、血小板＜50×109/L、严重肝肾功能不全、严重肺动脉高压、正在使用抗凝药、支气管肺活动性出血。支气管镜采用奥林巴斯生产的电子支气管镜（插入部外径4.9 mm或5.9 mm，工作孔道2.2 mm或2.5 mm）。

1.2 方法

支气管镜检查参考中华医学会“诊断性可弯曲支气管镜应用指南（2008年版）”[3]。支气管镜检查按照以下标准化操作规程：检查前签署知情同意书，并行血常规、凝血功能、心电图及胸部CT检查评估病情。2%利多卡因局麻下，电子支气管镜详细检查所有各段支气管后，在胸部CT提示病变区域进行毛刷刷检，继而进行支气管肺泡灌洗（BAL）。BAL采用如下标准化操作：①通过胸部CT提示的主要病变区域确定灌洗区域；②将支气管镜末端插入目标支气管开口，灌洗液选用0.9% NaCl（37℃，40～60 mL），注射器通过工作孔道每次注入20 mL后进行负压吸引回收灌洗液，回吸收率＞40%，随后进行支气管肺活检并送检。标本处理：毛刷刷检涂片送检抗酸染色和病理细胞学检查，BAL液分别送检涂片抗酸染色、结核菌培养及鉴定，活检标本送病理组织学检查。注意术中控制出血；观察术后情况，排查气胸或纵隔气肿；毛刷和BAL液涂片阴性者检查后连续3 d 痰涂片抗酸染色检查。

1.3 肺结核的确诊标准

①涂片抗酸染色阳性（含毛刷和BAL液），且经过抗结核治疗有效；②痰或BAL液培养分离到分枝杆菌，且鉴定为结核分枝杆菌；③支气管或肺部组织病理学证实有典型结核肉芽肿形成、肉芽肿性炎症和抗酸染色阳性或试验性抗结核治疗临床和影像学显示有效。符合以上1条标准者即诊断为肺结核。

1.4 统计学方法

统计分析采用SPSS 17.0软件进行分析。计数资料采用率或构成比表示，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示。单因素分析采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疑似肺结核痰菌阴性患者的临床特征

本次共459例患者纳入研究，其中男273例（59.5%），女186例（40.5%），平均年龄（52.3±19.0）岁。临床症状主要为咳嗽、咯痰、发热、咯血或血丝痰、胸痛、气促。其中咳嗽394例（85.8%），咯痰331例（72.1%），发热252例（54.9%），咯血或血丝痰93例（20.3%），胸痛78例（17.0%），气促59例（12.9%）。病变位于上叶者317例（69.1%），位于下叶者28例（6.1%），多肺叶病变者114例（24.8%）。所有患者均接受电子支气管镜检查、毛刷刷检和BAL，其中401例（87.4%）接受经支气管镜支气管肺活检，余58例因禁忌证未进行活检。

2.2 经支气管镜检查的疾病分布

459例患者中，经支气管镜检查可以明确诊断的有378例（82.4%）。378例支气管镜确诊病例中，肺结核238例（63.0%）、支气管肺癌51例（13.5%）、非特异性炎症37例（9.8%）、机化性肺炎25例（6.6%）、肺部真菌感染13例（3.4%）、间质性肺炎7例（1.9%）、结节病4例（1.1%）和非结核分枝杆菌感染3例（0.8%）。在支气管镜检确诊的病例中，涂片（毛刷+BAL液）阳性156例，BAL液培养阳性213例，病理活检阳性152例。诊断流程及诊断情况见图1。

图1 459例临床疑似肺结核痰菌阴性患者基本情况Figure 1 Diagnostic flowchart of 459 patients with symptoms and radiographic changes suggestive of pulmonary tuberculosis but sputum smear negative

2.3 不同诊断方式的有效性

单独经支气管镜获取标本（毛刷刷检和/或BAL液）涂片阳性156例，其中有3例在后续培养中发现为非结核分支杆菌；单独BAL液培养阳性213例；单独经支气管肺活检阳性152例，其中2例在后续确诊为结节病。综合各种支气管镜技术包括涂片（毛刷+BAL液）、BAL液培养、经支气管肺活检等阳性病例243例，最终确诊为肺结核的患者238例。各项支气管镜技术诊断肺结核的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值见表1。

表1 各项支气管镜技术诊断肺结核的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值Table 1 Diagnostic performance of each bronchoscopic procedure including sensitivity， specificity， PPV and NPV（%）

2.4 支气管镜检查的相关并发症

在支气管镜检查确诊的378例患者中，术中术后出现并发症者15例，占所有病例的4.0%。主要并发症有出血8例（2.1%），气促5例（1.3%），活检后气胸2例（0.6%），术后出血大多为少量出血，局部喷洒肾上腺素可以止血，仅有1例（0.3%）术后出现大出血需要行支气管动脉栓塞术。

3 讨论

早期诊断和治疗是控制肺结核最有效的方法。痰涂片抗酸染色是临床诊断肺结核最常用的方法，具有简单、快速、价廉和特异性高等优点，但阳性率低、敏感性差，且不能区分结核与非结核分枝杆菌[4]，灵敏度20%～80%[5]，Toman等[6]研究认为，临床中超过50%的肺结核患者痰涂片为阴性，其认为痰菌阴性的原因可能与细菌负荷低（低于104菌体/mL）、痰液质量不佳（大多为唾液）、涂片质量不佳、免疫缺陷、引流支气管不畅等因素有关。痰菌阴性的肺结核患者隐蔽性高，容易漏诊和误诊，也是潜在的传染源，应尽早识别；大约超过50%痰菌阴性的临床疑诊肺结核的患者仍然需要12个月的抗结核治疗[7]。支气管镜检查技术近年来快速发展和普及，其在肺结核诊断中的作用日益受到重视。Ahn等[8]在韩国统计发现，2005年肺结核的诊断大多依赖临床诊断和痰液检查，分别占49.0%和31.1%，依赖支气管镜检查仅6.6%；而到了2013年，临床诊断的比例下降至24.7%，依赖支气管镜检查的比例上升至26.7%，与依赖痰液检查比例基本持平。除气管支气管结核外，支气管镜检查难以通过直接镜下观察作出结核的诊断[9]。但通过直接支气管镜检查技术如毛刷刷检、支气管吸引、支气管冲洗和BAL、经支气管活检等，可获得标本以进一步作细菌学或病理学检查等。多种支气管镜技术的联合应用可以提高肺结核的诊断率，同时也可以对肺部病变进行鉴别诊断。Jacomelli等[10]报道286例影像学怀疑肺结核痰菌阴性的病例中79%可以通过支气管镜检查明确诊断，确诊的疾病包括肺结核和非结核分枝杆菌、非特异性炎症、真菌、隐源性机化性肺炎等，其中肺结核占44.0%。本组459例肺部影像学高度怀疑肺结核而痰菌阴性的患者中，有82.4%（378例）的患者可以通过支气管镜检查得到最终确诊，其中肺结核占63.0%，其他疾病包括支气管肺癌、非特异性炎症、机化性肺炎、肺部真菌感染、间质性肺炎、结节病和非结核分枝杆菌感染。因此，对影像学高度怀疑肺结核而痰菌阴性的患者进行支气管镜检查具重要的临床意义。

经支气管镜毛刷刷检是支气管镜检查的常规技术，操作简单，容易掌握，在临床广泛应用。操作时把毛刷套管通过支气管镜的工作孔道进入支气管，在直视下插入目标区域，将毛刷的末端推出刷检。毛刷刷检后的标本可以直接涂片镜检，也可送微生物培养。据Wongthim等[11]报道，毛刷刷检直接涂片抗酸染色对肺结核患者诊断阳性率约为50.8%，卢发勇等[12]报道刷检涂片的阳性率为56.1%。

BAL在肺结核的诊断价值已经得到肯定，利用BAL液可以进行传统的细菌学检查如涂片抗酸染色或者培养，还可以进行一些非传统的检查项目，如抗原抗体检测、ADA、LDH、PCR、γ干扰素释放试验、gene-Xpert试验等[2，13]。BAL的灌洗量，目前仍然没有统一的规定，不同研究之间差别也很大，20～150 mL不等[14-17]。按照我们的经验，怀疑肺结核患者，BAL量不宜过多，总量在40～60 mL较合适，灌洗量过多可引起患者剧烈呛咳，易引起气道损伤、镇静需求增加，对操作人员也造成一定的威胁，亦可能导致感染播散。对于该问题仍然有待于更加深入的探究。经支气管镜毛刷和BAL液涂片在临床怀疑肺结核痰菌阴性患者中诊断的灵敏度可以达到57.95%。而BAL液培养，诊断的灵敏度可以达到79.78%，与有关文献报道接近[7]。

经支气管镜支气管肺活检是支气管镜检查中常用的一项微创诊断技术，除经支气管镜支气管黏膜活检、支气管肺活检、针吸活检外，超声支气管镜引导下针吸活检（EBUS-TBNA）也得到普遍的应用[18]。在本组中行经支气管镜支气管肺活检的病例401例，组织病理诊断为肺结核152例，诊断肺结核的灵敏度为56.93%，不如BAL液培养的灵敏度（79.8%）好。但经支气管活检的优点在于可以得出具体诊断，即可以对结核或其他疾病如肿瘤、肺炎等进行甄别而做出诊断。综合运用支气管镜检查的各种手段，包括刷检、BAL和支气管活检技术，通过涂片、培养和病理组织学检查，诊断肺结核的灵敏度将进一步提高。本组459例患者，通过支气管镜综合手段进行诊断，其灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为91.01%、97.46%、97.98%和88.89%。

支气管镜检查的相关并发症较少，主要并发症有气促、气胸、出血，发生率比较低，而且大多可控，尚未出现危及生命的重大并发症，安全性较好。

综上所述，对于临床表现尤其是影像学表现怀疑肺结核而痰菌阴性的患者，建议尽可能进行支气管镜检查，有条件者应进行包括毛刷刷检、BAL、经支气管活检在内的各项检查手段，可有效提高肺结核诊断的阳性率。对于不适宜进行经支气管镜活检的高危患者，单纯的刷检和BAL也可以得到较高的诊断阳性率。

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