玉米赤霉烯酮对内分泌系统的干扰及其致癌作用的研究进展

邵彩梅，封伟杰

（辽宁禾丰牧业股份有限公司，辽宁沈阳 110164）

玉米赤霉烯酮（ZEA）是由镰刀菌的真菌产生的一种非甾体类霉菌毒素，其化学式为C18H22O5[1]。ZEA化学性质稳定，不会在高温下降解，在紫外光下显示出荧光[2]。ZEA具有细胞毒性、遗传毒性、免疫毒性和代谢毒性[3]。此外，ZEA及其代谢物的结构和形状类似于内源性雌激素——17 β-雌二醇。由于这种相似性，ZEA可与雌激素竞争结合位点并激活雌激素基因引起生殖系统损伤和内分泌的紊乱。而ZEA造成内分泌系统的紊乱可能是ZEA致癌的一个主要因素[4]。本文主要综述了ZEA在人类和家畜体内的代谢、对内分泌系统的干扰及致癌作用。

1 ZEA在人类和家畜体内的代谢

ZEA被人类和家畜摄入和吸收后主要在小肠和肝脏代谢[5]，因此肠上皮细胞和肝细胞最先受到ZEA影响。ZEA在人类和家畜体内的代谢主要包括2步：第一步是将ZEA羟基化还原为2种非对应的立体异构体，即α-玉米赤霉烯醇（α-Zearalenol，α-ZOL）和β-玉米赤霉烯醇（β-Zearalenol，β-ZOL）。这2种代谢产物可能存在于胆汁和尿液中，并且这些代谢物可能被肠黏膜或红细胞转化，对人类和家畜健康造成影响[6]。由于ZEA及其代谢产物α-ZOL和β-ZOL具有与雌激素相似的结构，故其都能在H295R细胞系中诱导产生孕酮、雌二醇、睾酮和皮质醇等雌激素[7]。这表明ZEA及其代谢物都会对人和动物造成内分泌平衡的失调。ZEA在人和家畜体内代谢的第二步是与葡萄糖醛酸结合。第一步代谢之后，ZEA及其代谢产物和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶结合形成共轭化合物。最终，共轭代谢物会在胆汁和肠肝再循环中代谢经尿液排出体外[6]。通过ZEA的代谢途径可以知道，ZEA对人和动物多种脏器都会有不同程度的损伤。而ZEA的类雌激素效应使人和动物的一些性腺和内分泌系统也成为了ZEA的靶器官。因此，只有减少ZEA的摄入量才能有效减少ZEA对人和动物健康的影响。

2 ZEA对人和动物的内分泌系统的干扰作用

目前，已有大量研究验证了ZEA在动物体内的内分泌干扰作用，而ZEA对人体内分泌干扰作用的报道还很少。尽管ZEA对动物体内的内分泌干扰作用可能与人类相似，但是ZEA对人体的内分泌干扰作用还需进行大量试验。不过，通过ZEA染毒动物模型的建立可以了解ZEA对人类内分泌系统的潜在影响。

2.1 ZEA对动物性腺器官的影响 动物的性腺可分泌性腺激素来维持动物生长发育和生理代谢的需要。动物的性腺是内分泌系统中不可缺少的一部分。而ZEA作为一种类雌性激素会对动物的性腺造成损伤，会对小鼠、猪和牛的睾丸和卵巢的活性产生抑制作用。在雄性小鼠中，ZEA通过调节细胞周期[8]、控制线粒体介导的信号通路[9]、破坏支持细胞的细胞骨架和细胞核[10]、诱导Leydig细胞中的氧化应激和炎症来增强细胞凋亡[11-12]。而在雌性小鼠中ZEA对内分泌系统的影响是通过诱导细胞凋亡[13]、细胞周期停滞[13]、DNA甲基化[14]、细胞骨架调节和颗粒细胞增殖来实现的[15]。未成年的大鼠饲粮中加入ZEA不仅会增加子宫重量和大鼠卵巢中的卵泡数量[16]，也会导致大鼠外周部位阴道开口增大和子宫增大[17]。此外，低剂量的ZEA也可能引起与血管生成、血管痉挛和腺瘤形成有关的子宫内膜腺体增生[18]以及与ROS产生和氧化酶调节有关的氧化应激[19]。以上结果表明，ZEA可严重损伤动物性腺，说明ZEA通过对动物性腺器官的损伤来影响内分泌系统。

2.2 ZEA对动物内分泌细胞和内分泌激素的调控作用ZEA不仅会对动物性腺器官产生影响，也会与雌激素竞争结合位点，从而对内分泌激素和细胞产生调控作用。ZEA通常会对卵子减数分裂的进程和原始卵泡的形成造成一定的影响[20]。ZEA及其代谢物可能调节牛细胞中促黄体生成素（LH）的产生并影响卵巢窦卵泡[21-22]。另外，也有学者研究表明，ZEA会显著降低小鼠血液中睾酮浓度和显著提高孕酮水平[23]。而ZEA和呕吐毒素（DON）单独或组合对猪卵巢颗粒细胞（GC）类固醇分泌有一定的调控作用[24]。ZEA和DON对卵泡刺激激素诱导的孕酮和雌二醇分泌的毒理作用不同。ZEA和DON相互作用可以影响卵巢类固醇生成，从而证明ZEA毒素在动物中会使性激素代谢紊乱。

2.3 ZEA通过内分泌干扰作用产生遗传毒性 ZEA除了对动物性腺和内分泌细胞产生调控作用外，还会干扰内分泌系统产生遗传毒性。Zhang等[25]研究表明，妊娠期母猪体重的降低可能与摄入的ZEA有关，并且会影响母体内仔猪的存活率。饲料中ZEA的加入量对小鼠的着床率、怀孕率和产仔数有影响[26]。另有报道指出，ZEA及其代谢物对神经发育具有有益的调节作用，可改善小鼠的记忆能力[27]。这种作用可能与雌激素受体（ER）介导的ZEA的雌激素特性有关。在人类和大鼠以及猪的胃肠系统中，ZEA也能通过选择性抑制相关蛋白影响肾脏和胎盘的内分泌功能[28]。Otremski等[29]研究表明，这种作用可能与雌激素受体或ZEA的促炎作用有关。这些结果不但证明了ZEA通过干扰内分泌产生遗传毒性，而且对ZEA在内分泌干扰方面的研究具有重大临床意义。

3 ZEA的致癌作用

癌症的发生和发展与生物体内的内分泌平衡紊乱有着十分密切的关系。目前一些研究已经表明了天然存在的雌激素干扰物对致癌过程的影响，这也是毒理学研究的主要目标[30]。ZEA作为一种类雌性激素，往往会对人和动物体内的内分泌平衡造成紊乱。所以，这也就为ZEA对人和动物的致癌作用提供了理论基础。

ZEA对于癌细胞的影响主要集中在性腺相关的癌症中，这可能与ZEA类雌激素的特点有关。许多研究已经报道了ZEA在乳腺癌发展中的作用。ZEA会对乳腺癌产生促增殖作用，但ZEA的促增殖作用取决于其浓度[31]。只有在低浓度时，ZEA才会对乳腺癌细胞产生促增殖作用，较高浓度的ZEA则会引起其生存力降低。这说明乳腺癌细胞对ZEA有一定剂量的依赖性。相同的现象还存在于前列腺癌细胞中，Kowalska等[32]通过研究评估ZEA对前列腺癌细胞的线粒体代谢、质膜通透性和细胞周期的影响发现，100 nmol/L和0.3 nmol/L ZEA可引起前列腺癌细胞的线粒体氧化活性的降低、乳酸脱氢酶（LDH）释放、诱导细胞凋亡和G0/G1期细胞数量的增加；在ZEA浓度较低（0.1 nmol/L和0.001 nmol/L）时得到相反的效果。也有学者对ZEA与子宫内膜癌的关系进行了研究。Martyna等[33]使用具有荧光检测和串联质谱（LC-QTOF-MS）的高效液相色谱（HPLC）并结合图形抽象方法分离和鉴定了子宫内膜癌人体组织中的ZEA及其主要代谢物，结果在61个被检查的组织样品中检测到47个α-ZEA的存在。这表明ZEA及其代谢产物在子宫内膜癌发生和发展的过程中也起到了一定的调控作用。这些研究结果都为ZEA的促癌作用提供了有力证据，但ZEA诱导生殖细胞癌变的病理学机理还不清晰，还需进行大量研究。

ZEA可能类似于已知的人类致癌物己烯雌酚（DES），对细胞信号传导途径有类似的影响[34]。ZEA和2种代谢产物都能调节人肾上腺皮质癌H295R细胞中黄体激素、睾酮、皮质醇和雌二醇的产生，ZEA可能调节其他内分泌相关癌症的内分泌平衡。然而癌症的发生和发展是一个十分复杂的过程，在癌症的发生和发展过程中常常伴随着原癌基因和抑癌基因的表达[35]。也有报道指出了ZEA对癌症相关基因的影响，余曾丽等[36]通过肿瘤基因表达谱芯片的方法检测了ZEA对乳腺癌细胞MCF-7相关基因表达的影响，结果显示ZEA和乳腺癌相关的2个基因 BRCA1和BRCA2差异性表达。这表明了ZEA不仅会调节乳腺癌细胞的增殖、凋亡，还会诱导乳腺抑癌基因发生改变。Zheng等[37]研究了ZEA的诱导效应及其在TM3细胞（小鼠Leydig细胞）中的致瘤机制，结果表明低浓度的ZEA可显著促进TM3细胞的生长。细胞分布比例在G1/G0期显著下降，在10、20 mg/L ZEA作用72 h后S期细胞分布显著增加。原癌基因c-Myc，c-Jun和c-Fos蛋白水平显著升高，抗癌基因p53磷酸酶和张力蛋白同源蛋白（PTEN）蛋白水平明显降低。这项研究结果为ZEA可诱导原癌基因和抑癌基因的差异表达提供了有力证据，为后续ZEA诱导癌症相关基因表达的研究提供了理论基础。通过以上研究不难看出，ZEA促癌的病理学机理不能单纯的用干扰内分泌平衡来解释，应该是干扰内分泌平衡与诱导癌症相关基因的理论相结合。但是目前对于ZEA诱导癌症相关基因表达的研究还不够深入，ZEA通过调节癌症相关基因的致癌机理还不明确。因此，ZEA通过调节癌症相关基因致癌的机理还有待进一步研究。

4 小结与展望

ZEA因对人和动物造成严重的生殖毒性、免疫毒性、细胞毒性和遗传毒性被人们广泛关注。然而，人们过于关注ZEA的毒理学作用却忽视了ZEA在内分泌干扰和致癌方面的影响。ZEA作为一种在粮食和饲料中广泛存在的类雌性真菌毒素，其在内分泌干扰和致癌方面的影响也是不容忽视的。目前，对于ZEA对内分泌平衡干扰的研究还停留在动物模型的阶段，对于ZEA的致癌作用机理研究还不明确。不过，相信随着人们对霉菌毒素安全意识的提高以及对ZEA研究的深入，ZEA对内分泌平衡干扰的影响会得到充分解决，ZEA的致癌作用机理也越来越清晰。