老年肌少症的诊治和研究新进展

严 淑 陆亚华 汪良芝

(苏州大学附属第三医院干部科，江苏 常州 213000)

肌少症也称骨骼肌减少症，是与增龄相关的进行性骨骼肌量减少、力量减弱和躯体活动能力下降的综合征〔1〕。目前肌少症已被国际公认为一种新的老年综合征，对老年人的健康产生多种危害，会引起衰弱、跌倒、失能、生活质量下降和增加死亡的风险等〔2〕。越来越多的研究表明肌少症与诸多疾病如慢性心力衰竭、糖尿病、血脂异常等关系密切，甚至为独立危险因素，并能影响疾病的预后〔3，4〕。本文重点对目前肌少症的诊断标准、患病率、新的研究热点及治疗最新进展等方面进行阐述。

1 肌少症的诊断更新

Rosenberg〔5〕首次提出肌少症的概念，其后Evans等〔6〕描述其为与增龄相关的骨骼肌容积丢失，从而导致躯体功能下降的综合征。2010年，肌少症欧洲工作组(EWGSOP)正式将其定义为老年人骨骼肌质量和(或)骨骼肌力量、躯体功能下降的一种病征〔7〕。其中肌肉质量较同种族、同性别的年轻人下降2个标准差为截点；肌肉力量推荐以握力为测量指标；躯体功能以寻常步速为测量指标。

亚洲人群肌少症的研究起步较晚，由于种族、体型大小、生活方式和文化背景等因素的影响，欧美的诊断标准可能并不适合亚洲人群。为了更好地推动亚洲肌少症的研究并与国际接轨，2013年亚洲肌少症工作组(AWGS)成立，采用了与EWGSOP相似的诊断策略，并于2014年发布了基于肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能3方面指标的第一个亚洲肌少症诊断共识〔8〕。肌肉质量的降低定义为四肢肌肉指数(ASMI)。2016年AWGS根据荟萃分析结果，将肌少症的诊断标准进行了更新〔9〕，推荐各指标的诊断截点为：应用双能X线吸收测量法(DXA)测定的结果，男性ASMI截值<7.26 kg/m2，女性<5.45 kg/m2。其中握力诊断参考值更新为男性<26 kg，女性<18 kg为肌力减弱；躯体活动能力测定推荐测量6 m日常步速，步速诊断参考值由0.8 m/s调整为<1.0m/s为异常。

2 肌少症的患病率

研究显示，肌少症在≥65岁老年人中患病率为20%，而在≥80岁人群中达50%～60%〔10〕。EWGSOP建议65岁及以上的社区老年人应常规筛查肌少症。在亚洲，由于研究设计及选取指标、诊断截点等方面缺乏统一的标准，导致结果的异质性很大。据报道，亚洲地区老年人的肌少症患病率为7.8%～35.3%，韩国和台湾地区患病率男性为6%～23%，女性为8%～22%〔11〕。Cheng等〔12〕对上海3 544例人群通过DXA检测，发现70岁以上男性肌少症发病率为13.2%，女性为4.8%，但上述研究并不是根据目前最为推荐的EWGSOP提出的诊断方法，仅测定肌肉的含量，未进行肌肉力量和躯体功能测试。而陈敏等〔13〕对上海地区657例≥60岁老年人群进行生物电阻抗法(BIA)测定，发现老年男性肌少症患病率为23.6%，女性为11.8%。日本65岁以上老年人中男性和女性肌少症的发生率分别为11.3%和10.7%，和韩国人群的发病率相当，但明显低于欧美国家，原因可能由于存在人种和生活习惯等差异。肌少症在老年人的发生率很高，将是老年人一个未来面临的主要健康问题。

3 发病机制

肌少症是随增龄肌肉退化的一个自然过程，肌少症的发病是多因素作用所致。包括(1)遗传倾向：遗传因素能在很大程度上决定去脂肌量和肌肉的强弱，基因和种族是重要的影响因子，肌力随性别、年龄、身体状况的不同而变化；(2)激素水平的变化：如睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素样生长因子(IGF-I)等水平下降及胰岛素抵抗等，可导致骨骼肌的逐渐减少〔14〕；(3)营养物质不足：包括维生素D的摄取不足、蛋白质合成的减少，与肌肉的功能和力量呈正相关；(4)神经-肌肉功能衰退，老年人运动神经元的数量和神经组织的再生能力下降；肌肉成分变化、质量下降，肌肉中的快速纤维(I型纤维)下降，以慢纤维(Ⅱ型纤维)为主〔15〕；(5)活动减少：老年人运动量下降，导致自噬活性过度升高，骨骼肌线粒体内蓄积大量具有氧化性的有害物质，造成肌肉的损害〔16〕；(6)炎症：炎症反应可介导体内产生一系列细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-6、白介素-1，可导致蛋白质的分解增加，促进骨骼肌的分解代谢及加速肌少症的进程〔17〕；(7)氧化应激：证据表明〔17〕，氧化应激是肌肉消耗背后的驱动机制；氧化应激水平升高会导致骨骼肌过早退化，造成肌营养障碍。

4 肌少症的研究热点

肌少症不仅仅导致老年人跌倒、失能、生活质量降低及病死率的风险增加，还与衰弱密切相关。衰弱综合征是另一个重要的老年综合征，衰弱被定义为机体脆弱性或易损性增加，导致多个系统生理功能的损害和自体稳态能力降低的一种临床状态〔18〕。衰弱最根本的发生原因尚不清楚，目前认为是受基因、环境和生活方式的影响，与机体内在的老化密切相关。生理基础是肌少症和骨骼肌-神经-内分泌-免疫稳态网络的自调节和平衡能力减低。当机体系统功能失去平衡，无力对抗应激源，具有“生理型”衰弱基础的患者就有可能表现出临床表型。目前有学者认为肌少症是躯体衰弱发生机制的核心，衰弱的一个重要表现是骨骼肌的逐步丧失〔19〕。EWGSOP也指出，衰弱和肌少症有很多重叠，多数衰弱患者有肌少症。但二者仍有区别，肌少症侧重于骨骼肌容积和功能下降，而衰弱侧重于躯体的功能状况。最新研究表明，肌少症也与糖尿病、心血管疾病、血脂异常等的发生风险有关，甚至与某些疾病的预后有关〔9〕。(1)与糖尿病的关系：有报道显示，肌少症与糖尿病的发生风险相关，因骨骼肌参与了胰岛素介导葡萄糖的吸收过程，是胰岛素作用的主要靶位，骨骼肌肌量下降与肥胖、代谢综合征及血糖异常相关〔3〕。较高水平的肌量则胰岛素敏感性更好，患糖尿病的风险也更低。Collamati等〔20〕认为可以把肌少症作为独立于肥胖的糖尿病早期预测因子。(2)与慢性心力衰竭的关系：晚期心衰患者往往伴有肌肉和力量的损失，泛素蛋白酶体系、肌生成蛋白信号通路和细胞凋亡可能共同导致肌少症的发生〔21〕。Chin等〔4〕研究显示，肌少症可独立于其他已知的心血管危险因素而与心血管事件相关。(3)与肿瘤的关系：晚期肿瘤患者常表现为体质量进行性下降，包括肌肉量减少、肌力下降和肌功能减退。其机制可能为炎症反应，炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1等通过激活泛素蛋白酶体途径诱导肌纤维的分解。(4)与其他疾病均关系：有研究通过多元回归分析显示肌少症与认知损害和抑郁状态独立相关〔22〕。近年来，有文献报道肝硬化患者的肌少症患病率达30%～70%〔22〕。肌少症或骨骼肌肉质量的丢失是肝硬化营养不良的主要因素，对预后产生不良后果。此外，Koo等〔23〕研究认为肌少症可独立于其他危险因素如肥胖、炎症和胰岛素抵抗，是非酒精性脂肪性肝炎和显著肝纤维化的独立危险因素。

5 肌少症的治疗研究进展

营养和运动干预是肌少症最主要的干预措施，也被看作是老年人肌少症的基础性干预措施，药物治疗尚且缺少大样本临床试验以论证其安全性和有效性。

(1)营养和运动干预：充足的能量和蛋白质是维持骨骼肌健康的前提。社区老年人膳食蛋白摄入量不足是肌肉质量丢失的主要因素。因此，增加膳食蛋白质摄入量是老年人肌少症的重要干预措施。国际上推荐按体质量摄入1.0～1.5 g·kg-1·d-1蛋白质，但大部分老年人未达标，即使达标也会因为消化吸收功能障碍而导致蛋白质摄入不足或利用障碍。有研究提出补充氨基酸尤其是亮氨酸可以促进肌肉蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解，维持肌量〔24〕。根据我国最新的《中国老年患者营养支持治疗专家共识一肌少症的营养支持》推荐〔25〕，高生物价的优质蛋白至少占1/2，补充富含亮氨酸的口服-氨基酸营养补充剂有助于促进肌肉蛋白质的合成。同时研究表明，补充氨基酸的同时联合抗阻运动对治疗肌少症有协同作用〔26〕。β-羟基-β甲基丁酸(HMB)是亮氨酸的代谢产物，具有促进肌肉蛋白质分解、提高免疫功能和降低炎症反应等功能。国外临床研究证明，HMB对老年肌少症有一定干预作用〔27〕，可以提高肌肉质量，增加肌肉力量，可以降低肌肉组织降解速度，但由于样本数量较小，尚需更进一步研究证实。此外，维生素D不足和缺乏普遍存在，在不能经常户外活动的老年人中更是如此。日本的一项研究表明肌少症是髋部骨折的独立危险因素〔28〕。大规模前瞻性研究结果显示，低血清25(OH)D水平与肌肉质量和肌肉力量的下降相关〔29〕。根据国际最新指南建议，对所有肌肉减少症的老年人进行血清25(OH)D水平的检测；给予足够剂量的维生素D使血清25(OH)D>100 nmol/L应作为一项辅助的疗法。维生素D对防治骨质疏松、维护肌肉健康起重要作用，但具体机制还有待进一步研究。运动减少或运动量下降是老年肌少症的另一主要因素。有氧、耐力、抗阻运动可以增加老年肌少症人群的肌量和肌力〔30〕。有氧耐力运动可以增加运动的灵活性，但肌力的改善和肌量增加不明显，只能作为辅助运动方式。Strasser等〔31〕研究显示，抗阻力运动可以明显提高肌力。抗阻运动对肌肉功能和结构同时起作用，是肌少症最主要的锻炼方法。老年人在进行抗阻力锻炼后及时给予必需氨基酸，其蛋白质合成可达到年轻人水平。由此可见，营养补充与运动联合干预更有利于肌少症的预防和管理。

(2)药物治疗：肌少症的药物治疗目前还处于探索阶段。有研究报道使用雄性激素和脱氢表雄酮 (DHEA) 治疗肌少症，但结果尚无定论。Nair等〔32〕研究表明，DHEA补充剂对于改善身体成分和活动能力并无益处。然而Maggio等〔33〕研究发现雄性激素治疗可以增加老年男性肌量，但对肌力和身体功能的作用并不明确。即使雄激素的有效性得到证实，但可能导致诸多不良反应，故其安全性需值得考虑。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是广为使用的降压药，对心脏和肾脏具有双重保护作用。有研究表明使用ACEI可提高心力衰竭患者的躯体活动能力〔34,35〕。Sumukadas等〔36〕报道，培多普利与安慰剂相比，心力衰竭患者的6 min步速明显提高，ACEI显示出改善躯体活动能力的作用，然而这类药物是否能够增加治疗肌少症的新适应证还有待更多的临床试验进行验证。血管紧张素受体抑制剂(ARB)通过选择性阻断血管紧张素受体(AT)1，从而产生与ACEI相似的药理作用，Burks等〔37〕研究显示ARB类药物洛沙坦对肌少症的肌肉损伤和肌肉萎缩可以起到重塑骨骼肌的作用，其机制可能是通过调节转换生长因子(TGF)-β和Akt-mTOR信号通路参与作用。此外，用于肿瘤患者促进食欲的Ghrelin样药物可能增加老年肌少症身体活动能力或减少跌倒〔38〕。另外，如肌肉生成抑制素单克隆抗体(myostatin)一度成为开发目标，但到目前为止这些抗体尚未显示出增加肌肉的作用，还有待更多的研究进行验证。

综上，肌少症是常见且重要的老年综合征，显著影响老年人的健康和生活质量。在亚洲，肌少症的研究尚处于起步探索阶段，肌少症与临床许多疾病的发生、预后有密切联系，其发病机制、药物治疗仍有待进一步探索。重视老年人肌少症的发生并制定有效的干预措施尤为重要，将减少与之相关疾病的发生，减轻社会的医疗负担。