多内分泌腺综合征1型之诊治现状

郭传超 郭盛

[摘要] 自身免疫性多内分泌腺综合征1型（APS1） 包含了单基因和复杂基因病因造成的具有广泛临床表现的疾病。这些病症的首要表现常见于儿童或青少年，且他们的表现具有异质性。诊断出一种器官特异性自身免疫性疾病时需保持高度警惕，以及时发现其它相关疾病的发病率和死亡率。该文综述了该病的诊治现状。

[关键词] 自身免疫性多内分泌腺体综合征1型，异质性，儿童，青少年，现状

[中图分类号] R736 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）10（c）-0185-05

[Abstract] Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 （APS1） contains a wide range of clinical manifestations of diseases caused by single genes and complex genes. The primary manifestations of these conditions are common in children or adolescents， and their performance is heterogeneous. It is necessary to maintain a high degree of vigilance when diagnosing an organ-specific autoimmune disease， and to detect the morbidity and mortality of other related diseases. This article reviews the current status of the diagnosis and treatment of the disease.

[Key words] Autoimmune polyendocrine gland syndrome type 1； Heterogeneity； Children； Adolescents； Status

自身免疫性多内分泌腺体综合征1型包含了单基因和复杂基因病因造成的具有广泛临床表现的疾病。这些病症的首要表现常见于儿童或青少年，且他們的表现具有异质性。多内分泌腺综合征1型的临床表现非常多变。最初仅出现一种表现时难以做出诊断，其他表现通常需要数年方会出现。多种疾病表现的治疗与患孤立性疾病表现患者的治疗相同，复合用药是规则，吸收不良会使治疗复杂化。不同的内分泌功能减退均通过传统的激素替代法治疗，这种治疗在患者有数种内分泌缺乏的情况下会变得复杂。免疫抑制治疗合并糖皮质激素也会使治疗复杂化。许多患者需要专业的心理支持。加强对这一疾病的认识，结合特异性自身抗体的分析和 AIRE 基因突变分析，这样有助于较早诊断该疾病，预防更严重的并发症和死亡。

1 自身免疫性多内分泌腺体综合征1型

自身免疫性多内分泌腺体综合征 I 型 （APS1），又称自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良，是一种常使儿童身体孱弱的罕见疾病。这是一种常染色体隐性遗传疾病，杂合子无表现。女性与男性的比率接近1。出现以下3种主要病症表现中的两种方可做出临床诊断：慢性粘膜皮肤念珠菌病、自身免疫性甲状旁腺功能减退和自身免疫性肾上腺皮质功能衰竭。如果有一个同胞有这种综合征，只需出现其中一种表现即可诊断。还有一系列次要病症表现，其中包括内分泌和非内分泌系统的表现。

2 临床特征和病程

一个表现为典型的粘膜皮肤念珠菌病，发病于婴幼儿时期或儿童早期。甲状旁腺功能减退的特点是7岁左右发病，并在大约13岁时出现肾上腺皮质功能衰竭。这三大特点通常在前20年发生复杂演变，至少在50年内仍有其他次要的表现出现。虽然通常在儿童时期发现主要表现出现的时间顺序，但 APS1患者者常以其他方式出现，或伴一个主要表现和数个次要表现，或伴数个次要表现并典型外胚层营养不良。早期临床现象的这种特异性使诊断 APS1具有挑战性。

疾病病症表现的中位数为4，一些患者甚至出现高达10种表现。大约60%的患者出现首要特征，临床现象中以较为罕见的病症表现为著的情况下，早期诊断可能会延误。相比其他患者，初始表现为肾上腺功能减退而非念珠菌病的患者病症表现较少。表 1列出了主要的和较为常见的次要表现极其发生率。

3 主要表现

3.1 慢性粘膜皮肤念珠菌病

慢性或周期性粘膜皮肤念珠菌病是这一综合征常见的首个表现，早期可出现在1月龄时，但通常出现在出生前2年，这一表现可提醒临床医生警惕 APS1 可能性，其通常为轻微或间歇性，对周期性系统抗念珠菌治疗反应良好。

口腔念珠菌病是最常见的表现，但是也还发现有造成胸骨下疼痛和食管炎和吞咽痛。小肠粘膜的感染引起腹部不适和腹泻。念珠菌感染还会影响阴道粘膜、指甲和皮肤。

3.2 甲状旁腺功能减退

这是APS1最常见的内分泌腺病，发病高峰期从2～11 岁。75%～95% 的患者发生甲状旁腺功能减退，但是男性的外显率略微下降，且发病较迟。甲状旁腺功能减退可能无症状，但是通常表现为手足搐搦和全身痉挛。一些因素会使临床表现突然出现，例如空腹、低钙或高磷摄入。甲状旁腺素 （PTH） 浓度低或无法检测且出现低血钙症，则可确定诊断。高磷血症和低镁血症常见，伴低尿钙排出量。这些患者的甲状旁腺尸检研究发现萎缩和甲状旁腺单核细胞浸润。

3.3 肾上腺皮质功能不全

自身免疫性肾上腺皮质功能不全（Addison 病）是 APS1 典型的第三大主要表现，发病高峰期大约在13岁。在大部分 APS1 患者群体中，与其他主要表现相比，其发生频率相对较低。肾上腺皮质破坏可逐步发展，皮质醇和醛固醇缺乏可在间隔20年后出现。皮质醇浓度正常或较低伴促肾上腺皮质激素 （ACTH） 升高且皮质醇对 ACTH 刺激反应低于正常水平，这些可对肾上腺功能减退进行确诊。若干皮质醇缺乏的患者可出现暂时性的高皮质酮状态，反常地引起低钾血症。体位性低血压或嗜盐应警惕醛固酮缺乏，且可通过显著的电解质紊乱前的血浆肾素活性升高进行确诊。

4 次要表现

4.1 自身免疫性内分泌腺病

4.1.1 原发性性腺功能减退 原发性性腺功能减退是 APS1 最常见的次要表现，发生于 17%～61% 的患者。总是伴随肾上腺皮质功能不全。大约一半伴随性腺功能减退的 APS1 女性患者表现出原发性闭经，剩下的出现继发性闭经。青春期后的男性被报告出现性腺功能减退。

4.1.2 1型糖尿病 与其他多内分泌腺体综合征相比，APS1 相对较少出现 1 型糖尿病。外显率与年龄相关，且表现峰值出现在靠近中年时。

4.2 自身免疫性甲状腺疾病

APS1 较不常见破坏性自身免疫性甲状腺疾病（桥本甲状腺炎或原发性萎缩性甲状腺炎），4%～18%的病例会出现。桥本甲状腺炎的表现年龄为10岁，原发性萎缩性甲状腺炎的为17岁。甲状腺功能亢进非常罕见。

4.3 垂体缺陷

已有关于垂体缺陷，例如淋巴细胞性垂体炎或自身免疫性垂体疾病（大约 5%）的描述，这一缺陷可诱发单种或多种激素缺陷。

5 胃肠疾病表现

5.1 慢性萎缩性胃炎

这一表现影响了1/3的 APS1 患者，发病高峰期为 10～20 岁。因缺乏 B12 维生素，可引发巨幼红细胞性贫血（恶性贫血），或因缺铁而引发小红细胞性低色素性贫血。

5.2 吸收不良

10%～22%病例发生，可能有各种原因，包括绒毛萎缩、胰腺外分泌功能减退、小肠感染（肠兰伯氏鞭毛虫或念珠菌）、胆汁酸重吸收异常和小肠淋巴管扩张。吸收不良伴随周期性或慢性腹泻，通常伴脂肪泻，但可能也会引发便秘。这是出生头一年早期 APS1 的“非典型”表现的特征，是大约 10% 的患者的初始表现。

5.3 胆石症

超声检查发现多达 40% 的患者出现，通常为无症状，被认为继发于肝肠循环中断。

5.4 慢性活动性肝炎

5%～30% 的病例出现。大部分病例的临床病程各异，从慢性但无症状，到发展为肝硬化或爆发性肝功能衰竭，可能存在潜在的致命后果，可能在儿童早期出现，是 APS1 的首个表现，但是青少年后出现肝炎的风险降低。血清谷丙转氨酶升高超过3个月，未发现其他病因时，例如病毒性或药物诱发肝炎，则提示肝活检。APS1患者提示肝功能异常后早期数周内，临床医生应尤其警惕，因可能会出现爆发性肝功能衰竭。

6 皮肤自身免疫性疾病

6.1 白癜风

白癜风可在任何年龄段出现，但是最常见发病于儿童时期 ，影响了多大1/4的 APS1 患者。

6.2 脱发

脱发影响了大约1/3的患者，可从不同程度累及身体所有部位。可在任何年龄段快速进展。

6.3 复发性荨麻疹伴发热

有报告称大约 10% 的患者在儿童时期出现这一不寻常的表现。可能持续存在数年，并与葡萄膜炎有紧密关系。

7 其他表现

7.1 外胚层营养不良

影响指甲和牙釉质。凹点性指甲与念珠菌感染无关，可能是诊断 APS1 的重要线索。40%～75%的患者报告牙釉质发育不全，但是从未影响乳牙。牙釉质发育不全可在甲状旁腺功能减退前出现，且与血钙浓度无关。即便不存在耳部感染，1/3的患者鼓膜也存在钙化性斑块。

7.2 角膜结膜炎

从10%～40%。一些案例中这是 APS1 的首个表现。初始症状有强烈畏光、睑痉挛和流泪；不常见的有视力永久受损，甚至失明。一些患者发病后会进入为期大约 10 年的静止阶段。

7.3 无脾

多达15%的 APS1病例的超声检查已记录或血液学指标提示无脾或脾功能减退。可能是先天或后天的，继发于进行性自身免疫性介导的破坏或血管损害脾脏。典型的血涂片，包括染色质小体和血小板增多提示可能无脾。可引发其他的继发性免疫缺陷，使受试者容易患肺炎球菌性败血症。

7.4 较为罕见的关联

已有数个选择性 IgA 缺陷和高丙种球蛋白血症的案例报告。许多患者有结核菌素免疫失能，但这是否意味着对肺结核异常敏感尚不清楚。其他罕见表现列于表2。

7.5猝死

对于 APS1确诊患者及其同胞，以及诊断未受怀疑的尸检研究中的受试者，猝死是普遍的。据估计，这些死亡均源自未确诊的肾上腺功能衰竭、爆发性败血症、甲状旁腺功能减退或这些病症的结合。

7.6 遗传学

APS1 的缺陷基因已于1997 年得到定位和克隆，位于染色体21q22.3。其被命名为自身免疫调节因子或 AIRE 基因。AIRE 基因编码一种推定的核蛋白，其含有数个基本转录因子，包括两个锌指结构。该基因在免疫系统各种组织内表达，尤其是在胸腺髓质上皮抗原呈递细胞，在此被认为在自身耐受的中心诱导方面具有重要作用。AIRE 蛋白质诱导中心耐受的分子机制尚不清楚，有人认为其涉及到通过调节胸腺抗原呈递细胞的自身抗原表达而对潜在自身反应胸腺细胞的负选择。在 AIRE 突变的患者中，自身反應 T 细胞逃避至周边，导致特定的器官出现自身免疫。还有人发现 AIRE 在外周树突细胞中表达，因此可能对维持外周免疫耐受有其它作用。APS1 患者外周血中发现 CD4+和CD25+ 调节 T 细胞的数量显著减少，可能是继发于 AIRE 突变的结果。现已描述了 60 种以上不同的 AIRE 基因致病突变。其中包括点突变、插入和缺失，并在基因的整个编码区传播。还有关于影响剪接位点的突变的报告。

7.7 自身抗体与发病机制

APS1众多表现的发病机制尚不明确，但是内分泌腺病涉及到自身免疫，患者有抗各种其它患病组织的抗原的循环自身抗体。一种最近确立的自身抗体指向干扰素，尤其是干扰素IFN-α和IFN-ω。这些抗IFN自身抗体在非常早的阶段就已出现，并持久存在。21-羟化酶 （P450c21） 和胆固醇侧链裂解酶（P450scc）是主要的肾上腺自身抗原；P450scc是APS1患者中的主要性腺自身抗原。81%的 APS1 患者和21%的无肾上腺皮质功能不全患者中发现 P450scc、17α-羟化酶 （P450c17） 或P450c21至少一种的抗体。这三种酶其中至少一种的抗体的存在与女性性腺衰竭显著相关，而非男性。这可能是因为血睾屏障保护Leydig细胞免受免疫攻击。有念珠菌病或甲状旁腺功能减退但无肾上腺皮质功能不全的患者中常检出肾上腺细胞自身抗体。几乎可以确定这些患者会发展至肾上腺皮质功能衰竭。75%的糖尿病患者在发病前8年以上即发现谷氨酸脱羧酶65 （GAD-65） 自身抗体，但这些抗体非特异性，40%的非糖尿病APS1患者中也发现。与非 APS1相关的1型糖尿病相比，抗IA-2酪氨酸磷酸酶样蛋白质和胰岛素抗体较少出现在这些患者中，但灵敏度更高 （96-100%） 。经发现循环抗甲状腺抗体是预测APS1甲状腺功能减退的不良标志物。

APS1中肝炎的主要自身抗原似是细胞色素P450 1A2 （CYP1A2）、P450 2A6 （CYP2A6） 以及芳香族 L-氨基酸脱羧酶 （AADC）。但对 APS1 肝炎而言不是敏感的标志物。

抗胃壁细胞和内因子自身抗体先于壁细胞萎缩。绒毛萎缩与肌内膜和/或组织型转谷氨酰胺酶自身抗体相关。胃肠功能紊乱与色氨酸羟化酶、组氨酸脱羧酶以及 GAD-65自身抗体相关。APS1中的白癜风与黑素细胞自身抗体相关，且与转录因子 SOX9、SOX10 抗体和 AADC 抗体相关。伴斑秃的 APS1 患者中发现酪氨酸羟化酶抗体。

8 APS1 的诊断

相关研究发现5年内仅有22%的病例，10年有67%的病例，20年有89%的病例以及30年有93.5%的病例满足经典标准（3种主要表现中的两种）。为了快速做出诊断，各种不同的疾病表现应给予考虑。30岁以下的粘膜皮肤念珠菌病、甲状旁腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、外胚层营养不良、角膜结膜炎、长期腹泻、白癜风或非感染性肝炎患者应受到高度怀疑。有非典型表现的患者应考虑进行 AIRE 突变的 DNA 筛查和自身抗体筛查。

所有APS1确诊的患者以及有一种或以上次要表现的患者需对新病症表现的发展进行紧密随访，因为一种主要表现或一种明确的外胚层营养不良表现即可诊断。多达2/3的患者直到因急性肾上腺功能不全或低血钙危象而入院治疗才得出诊断，几乎一半的患者已经出现一个主要病症表现。加强对 APS1 的认知对预防死亡具有重要作用。

9 随访

该文最重要的目的就是确定新的重要疾病表现，因为一些表现可威胁生命。这些患者应每年就诊三至四次，如有新问题出现，应即刻求诊于专科医师。每次就诊需要全面的病史和检查，尤其是检查皮肤、口腔粘膜念珠菌病和进行性肾上腺功能不全的体征，例如体位性血压改变。应采血检测基础激素水平、血液学和生化标志物，并不定期进行抗体筛查。早期诊断Addison病具有非常重要的意义。有风险的患者需要每年测量一次 ACTH，直至出现肾上腺皮质功能衰竭。应同时检测血浆肾素活性。APS1 患者肾上腺功能衰竭会快速进展，每年一次的评估可能不足以预防急性表现。每次门诊就诊时应检测体位性血压和血清电解质，并定期筛查 21-羟化酶自身抗体。

10 治疗

多种疾病表现的治疗与患孤立性疾病表现患者的治疗相同，复合用药是规则，吸收不良会使治疗复杂化。不同的内分泌功能减退均通过传统的激素替代法治疗，这种治疗在患者有数种内分泌缺乏的情况下会变得复杂。免疫抑制治疗合并糖皮质激素也会使治疗复杂化。许多患者需要专业的心理支持。有报告称抑郁、社交孤立、酗酒以及滥用药物的发生率很高，尤其在患者到成年时。

皮肤粘膜念珠菌病采用局部和/或全身抗真菌药物、口腔护理和口腔保健进行治疗，对于难治性病例，则需要口腔外科医师随访。抑制口腔念珠菌病非常重要，因为存在口腔癌的风险。如果局部治疗无效，则提示需要氟康唑或酮康唑治疗。伊曲康唑是治疗指甲念珠菌病的首选，但是需要 4～6 个月的疗程。这些药物会使肝酶短暂性升高，偶尔引起肝炎，因此需要紧密监测。酮康唑是一种全身性P450 细胞色素抑制剂，因此可造成肾上腺功能储备处于临界值的患者失代偿。

对于肾上腺功能衰竭和/或甲状旁腺功能减退的 APS1 患者，与非APS1 甲狀旁腺功能减退相比，血钙浓度似乎不稳定，尽管既往长期血钙正常，但仍然可能出现严重的高钙血症。虽然开始可使用标准剂量的骨化三醇或阿法骨化醇[20～50 ng/（kg·d）]，但是 APS1 患者通常需要更高剂量的维生素D类似物以维持正常血钙浓度。据估计，这可能是因为吸收不良，这种间歇特性可引发显著的高钙血症，并且肾功能损伤快速发病。

每8周监测一次血钙和磷浓度，常规检测尿钙排出量。维生素D类似物的标准治疗通常会引发高钙尿，因此要保持血钙浓度在正常范围的下限（2.0～2.2 mmol/L 全血钙）。增加口服药剂量通常可打破低血钙症和吸收不良的恶性循环，但是一些严重情况可能需要肠外营养治疗。难治病例除了每日使用短效甾醇外，还可受益于每月肌注一次骨化醇，以维持基础浓度。低镁血症可能会产生耐受，需要治疗。鉴于可能发生肾钙质沉着症，对甲状旁腺功能减退患者定期进行肾脏超声检查（大约 3～5年1次），同时定期评估胆囊和脾脏大小。对于肾上腺功能不全的患者，改变皮质醇剂量将会改变钙的吸收。同样还值得注意的是，不明原因的高血钙症可能是发展肾上腺功能衰竭的首个征兆。

关于APS1相关肝炎的治疗和结果的前瞻性数据匮乏。自身免疫性肝炎采用免疫抑制疗法治疗，大部分经验都是使用泼尼松龙和/或硫唑嘌呤。免疫抑制治疗可能会增加念珠菌相关癌症的风险，使患者出现全身念珠菌感染。严重小肠功能紊乱伴腹泻的患者偶尔需要使用免疫抑制剂，可能对改善控制血钙浓度有益。据报告，使用泼尼松龙合并硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环孢素A对症状有不同益处。较为轻微的腹泻被发现对减少肠道动力的药物有所反应，例如洛哌丁胺。口服胆汁酸替代治疗可能对胆囊收缩素缺乏造成脂肪泻的患者的脂肪吸收不良有益。

鉴于潜在的免疫缺陷，必须避免接种活疫苗，但是因脾脏萎缩是常见的病症表现，所有 APS1 患者应接种多价肺炎球菌疫苗，并在 6～8 周后测量抗体反应。无反应者或者无脾患者应每日接受预防性抗生素。

11 预后

许多患者感觉长期不适，不可低估身体和心理的多方面问题。尽管存活率有所改善，死亡率仍然有 10%～20%之高，死亡的平均年龄为34岁（范围6.8～63 岁）。死亡原因包括肾上腺危象、糖尿病酮症酸中毒、爆发性肝功能衰竭、口腔癌、败血症、低血钙症、免疫抑制治疗期间出现全身念珠菌感染，肾功能衰竭的并发症以及酗酒。大约有 3% 的患者在做出 APS1 诊断前即死亡，肾上腺功能衰竭可能是死因。这一患者群组中抑郁和自杀率很高，因为疾病会造成沉重的心理负担。

12 总结

APS1 的临床表现非常多变。最初仅出现一种表现时难以做出诊断，其他表现通常需要数年方会出现。加强对这一疾病的认识，结合特异性自身抗体的分析和 AIRE 基因突变分析，这样有助于较早诊断该疾病，预防更严重的并发症和死亡。

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（收稿日期：2018-07-30）