青蒿素类药物在非疟疾疾病中的研究进展

李明，刘洪江，崔向军

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青蒿素类药物因疗效好、见效快及不良反应低的特点被世界卫生组织推荐为抗疟治疗的一线用药，但其对其他疾病的药理作用却不为大多数临床医生所熟知。随着青蒿素新的衍生物不断研发以及新的适应证的探索研究，尤其是治疗系统性红斑狼疮的研究取得了重大进展，已完成双氢青蒿素临床研究并获得国家食品药品监督管理局临床试验批准。本文对青蒿素类药物在感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等非疟疾疾病中的研究进展进行了总结，以期对科研及临床工作者提供新的思路及参考。

青蒿又名黄花蒿，是一种菊科类草本植物，在古代常用于治疗发热﹑黄疸和肝炎。国内研究者于20世纪70年代率先将其提取合成一种含过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物——青蒿素，并逐步合成青蒿琥酯﹑青蒿醚和蒿甲醚等衍生物，广泛应用于抗疟治疗［1］。屠呦呦因在抗疟上的突出贡献而荣获2015年诺贝尔医学奖，使青蒿素再次成为研究焦点。随着青蒿素抗疟机制的深入研究，发现青蒿素类药物也具有抗炎﹑抗病毒﹑抗寄生虫活性﹑抗真菌等多种药理作用［2］。本文就青蒿素类药物在自身免疫性疾病﹑感染性疾病﹑肿瘤等非疟疾疾病中的药理作用及机制的研究进展进行综述，旨在为临床应用及科研开发提供新的思路。

1 抗炎作用

青蒿素类药物由于其对多种信号通路的调控作用以及良好的安全性，被用于多种炎症性疾病的研究。国内学者王燕燕等［3］和崔向军等［4-5］最早通过研究发现青蒿琥酯可显著降低类风湿关节炎（RA）小鼠模型外周血中肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达水平，并在临床试验疗效观察发现青蒿琥酯联合基础治疗（甲氨蝶呤及甲泼尼龙）能够改善RA患者临床症状。最近研究发现青蒿素衍生物SM934能减少滤泡辅助性T细胞（Tfh）和辅助性T细胞17（Th17）的分化，抑制致病性抗体的产生，抑制Ⅱ型胶原诱导的炎性细胞因子分泌和T细胞增殖，阻止始祖T细胞极化为Tfh及其转录因子Bcl-6的表达［6］。此外，青蒿素衍生物SM934能通过信号转导蛋白和转录激活物（STAT-3），抑制白介素（IL）-21下游信号，进而诱导T细胞的分化。综合细胞和动物水平研究发现，青蒿素类药物可能通过以下作用机制发挥治疗作用：干扰Tfh和Th-17以及相关抗体介导的免疫反应［6］；抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）﹑磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt和核转录因子（NF-κB）信号通路调控炎性细胞因子〔如TNF-α﹑粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）﹑IL-1β﹑IL-6﹑IL-8和IL-17α〕的表达而减轻关节炎症状﹑水肿和软骨及骨破坏［7-8］；抑制血管生成相关因子〔如基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9﹑血管内皮生长因子（VEGF）﹑低氧诱导因子1α（HIF-1α）﹑生发中心B细胞〕和自身抗体的形成［9］。

在系统性红斑狼疮（SLE）的小鼠模型中，青蒿琥酯与环磷酰胺的免疫疗效类似，通过抑制单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和B细胞活化因子（BAFF）的表达显著降低抗核抗体（ANA）﹑抗双链DNA（dsDNA）抗体的水平，从而减轻蛋白尿﹑血肌酐以及肾脏损害［10］。研究发现，对SLE模型小鼠灌服水溶性青蒿素衍生物SM934，其可通过增加抗炎细胞因子IL-4﹑IL-10的产生降低dsDNA在血浆和肾脏的表达水平，从而减轻肾损害［11］。青蒿素衍生物SM934对不同的T细胞亚群有不同的调节作用，如抑制记忆/效应T细胞，同时促进调节性T细胞的分化［12］。MRL/lpr模型小鼠灌服青蒿素衍生物SM934，可改善淋巴结肿大症状，降低ANA表达水平及相关因子IL-6﹑IL-10﹑IL-21表达水平，降低活化B细胞和减少浆细胞数量。在体外，青蒿素衍生物SM934可抑制Toll样受体（TLR）触发的B细胞活化和增殖，以及抗体的分泌，干扰B细胞相关通路下调TLR7/9 mRNA﹑髓样分化因子蛋白（MyD88）的表达和NF-κB的磷酸化，且验证发现青蒿素衍生物SM934在人外周血单个核细胞（PBMC）与MRL/lpr模型小鼠中的作用结果一致［13］。综上表明青蒿素类药物可通过抑制B细胞﹑浆细胞活化而发挥疗效。

在多发性硬化（MS）模型小鼠中发现，青蒿素类药物主要通过介导NF-κB﹑Rig-G/JAB1信号通路调控T细胞周期，实现效应T细胞与调节T细胞平衡进而发挥抗炎作用，为MS等自身免疫性疾病的治疗提供了新思路［14］。

青蒿琥酯治疗炎性肠道疾病（IBD）发现，青蒿琥酯（150 mg·kg-1·d-1）能显著减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠病变和炎性损伤［15］，青蒿琥酯可能通过抑制NF-κB活性，下调Th-1﹑Th-17﹑IFN-γ和TNF-α的表达水平。另有研究发现，青蒿琥酯能有效治疗湿疹﹑多形性红斑﹑水疱﹑银屑病和皮肌炎［16］。过敏性模型小鼠腹腔注射青蒿琥酯（3～30 mg/kg）能阻断酪氨酸激酶磷酸化和下游的磷脂酶C（PLCγ）激活，上调三磷酸肌醇（IP3）﹑细胞内Ca2+的水平，抑制IgE介导的肥大细胞脱颗粒，抑制PI3K/Akt信号激活和NF-κB的活化，进而抑制过敏源引起的Th-2﹑IL-17﹑IL-33和气道中黏附分子的升高［17］。

2 抗病毒作用

青蒿素类药物对双链DNA疱疹病毒包括巨细胞病毒（CMV）﹑1-型单纯疱疹病毒（HSV-1）﹑人疱疹病毒6A（hhc-6a）和EB病毒均具有较强的抑制作用。目前抗CMV药物（如更昔洛韦﹑膦甲酸钠和西多福韦）主要针对病毒DNA聚合酶活性，防止病毒DNA的延伸，但其具有骨髓抑制﹑剂量依赖性和耐药性。

2.1 青蒿琥酯抗疱疹病毒作用 在人包皮成纤维细胞（HFFs）中研究发现，青蒿琥酯抗CMV活性与细胞周期相关，青蒿素类药物通过促进细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和视网膜母细胞瘤蛋白（PRB）磷酸化调控细胞周期发挥抗CMV活性﹑抑制 CMV复制的作用［18］。1 μmol/L和5 μmol/L的青蒿琥酯分别对体外培养的CMV（Towne strain HCMV和AD169-GFP strain HCMV）具有半数抑制率，当青蒿琥酯达到 5～15μmol/L时，抑制率可达 99%［19］。HCMV可以诱导宿主细胞NF-κB和转录因子Sp1 DNA结合，而青蒿素通过抑制NF-κB和Sp1的活化发挥抗CMV作用［20］。CMV感染实验性模型大鼠联用青蒿琥酯与亚铁盐能显著降低脾脏CMV DNA载量，表明青蒿琥酯可能与亚铁共同作用导致过氧键断裂，产生自由基，进而发挥抗病毒作用［21］。临床研究表明，青蒿素类药物能有效控制病毒感染，对于造血干细胞移植术后CMV感染的患者，口服100 mg/d青蒿琥酯能迅速降低外周血CMV DNA载量并显著提高自身造血能力［22］。值得注意的是，青蒿素类药物对抗耐药的病毒感染可能具有独特的治疗优势［23］。

2.2 青蒿琥酯也能有效抑制肝炎病毒的复制 青蒿琥酯联用拉米夫定具有协同抗乙肝病毒（HBV）的作用，进一步提高了青蒿琥酯的治疗潜力。有研究表明在丙型肝炎病毒（HCV）感染细胞模型OR6细胞系中，青蒿琥酯对HCV的复制呈时间和浓度依赖性，半数有效浓度为（10.81±0.63）μmol/L。分别用病毒唑（10 μg/ml）﹑干扰素（500 U/ml）﹑青蒿琥酯（12.5 μmol/L）﹑青蒿琥酯（12.5 μmol/L）联合干扰素（500 U/ml）处理OR6细胞3 d，结果表明，青蒿琥酯对HCV复制的抑制作用强于病毒唑但弱于干扰素，青蒿琥酯与干扰素具有协同效应［24］。

3 抗寄生虫活性

研究发现青蒿素类药物对锥虫作用机制可能类似于抗疟机制，通过抑制锥虫的钙依赖性ATP酶活性﹑干扰Ca2+代谢或线粒体的损伤而杀灭锥虫［25］。对弓形虫感染的模型小鼠给予青蒿素（10 mg·kg-1·d-1）处理8 d后，能显著抑制弓形虫的繁殖和降低小鼠死亡率［26］。血吸虫病是仅次于疟疾的危害社会经济和公共健康的疾病，吡喹酮（PZQ）是控制血吸虫感染发病的一线药物。在20世纪80年代国内研究者率先发现青蒿素具有抗血吸虫的功效，有文献报道以抗疟疾感染者的青蒿琥酯通常剂量（8片50 mg，连用5 d以上）可使血吸虫感染的体内虫卵数减少65%［27］。联合PZQ治疗可对血吸虫感染取得更好效果。青蒿素通过消耗谷胱甘肽和增加脂质过氧化杀伤血吸虫，此外，蒿甲醚可减少血吸虫糖原和蛋白质含量，抑制ATP酶活性。蒿甲醚可导致血吸虫的皮层和肌肉组织损伤，与亚铁化合物联用可协同发挥抗寄生虫作用［28］。虽然已有大量的临床试验研究预示青蒿素和青蒿琥酯有抗血吸虫作用，但需要制定合适的治疗方案来预防﹑治疗耐PZQ的血吸虫菌株。肝吸虫常导致肝脏和胆道感染，氯苯咪唑是肝吸虫病的常规用药，体外研究证实2 mg/ml的青蒿素处理后，所有的虫卵在孵化后23 h内完全死亡；用200 mg/kg蒿甲醚或青蒿琥酯处理被肝吸虫感染的大鼠，发现其对肝吸虫皮层和内脏的破坏呈时间依赖性［29］。青蒿素类药物极大地降低了总蠕虫率，也减少了虫卵在肝脏引起的肉芽肿。青蒿素类药物引起的氧化和代谢应激使寄生虫的形态损伤和繁殖力下降。

4 抗真菌作用

有研究表明，与抗真菌药两性霉素B相比，青蒿素类药物对新生隐球菌具有更好的杀菌效果［30］。此外，烟曲霉是免疫功能低下患者侵袭性真菌感染的另一常见原因，较高浓度的青蒿素可以抑制烟曲霉菌生长。与抗疟机制相似，青蒿素的抗真菌活性与自由基的产生高度关联，其可能通过抑制NADH脱氢酶来破坏线粒体功能［31］。

5 抗癌作用

近年来，青蒿素类药物在抗肿瘤方面的研究取得了显著进展，在一些病案报道和临床试验中发现青蒿素具有抗肿瘤特性，无明显毒副作用，并具有良好的耐受性。KRISHNA等［32］的单中心﹑随机双盲对照试验中，23例结直肠癌患者口服青蒿素治疗，结果显示青蒿素组能够显著降低增殖细胞核抗原（Ki-67），增加CD31的表达进而抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡，从而减少肿瘤复发，提高肿瘤患者5年生存率。10例晚期宫颈癌患者在双氢青蒿素治疗中，1例患者获得了肿瘤切除的机会，6例患者病情缓解，肿瘤组织行免疫组化提示p53﹑EGFR﹑Ki-67和CD31的表达下调而转铁蛋白受体蛋白1的表达增加，表明青蒿素类药物可能是通过促进氧化应激导致细胞周期阻滞，抑制血管生成蛋白而发挥作用［33］。在青蒿素联合长春瑞滨和顺铂治疗120例晚期非小细胞肺癌的研究中，试验组（青蒿素联合化疗药）和对照组（化疗药）在疾病控制率（DCR）和疾病进展时间（TTP）方面均具有统计学差异〔试验组（DCR：88.2%，TPP：24周），对照组（DCR：72.7%，TPP：20周）〕；试验组和对照组的短期生存率分别为45.1%和34.5%，1年生存率分别为45.1%和32.7%；表明青蒿素联合化疗方案可以减少肿瘤细胞的增殖和扩散［34］。一些文献报道青蒿素和抗肿瘤药物联用具有协同效应，有助于肿瘤细胞的靶向治疗［34］。

青蒿素类药物通过诱导肿瘤细胞阻滞在细胞周期各阶段而发挥抗癌作用。在前列腺癌细胞（LNCaP）中，青蒿素通过诱导破坏视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化将细胞周期阻滞在G1期进而抑制LNCaP分裂。同样，青蒿素能诱导人乳腺癌细胞株（MCF7）和人鼻咽癌细胞（CNE-1和CNE-2）阻滞在G1期而发挥抗癌作用［35］。青蒿素在鼻咽癌细胞株中能抑制细胞周期蛋白（cyclin D1，cyclin E）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK2﹑CDK4和CDK6），上调p16和p27的水平。此外，青蒿琥酯通过诱导细胞阻滞在G2/M期，进而抑制白血病﹑小细胞肺癌﹑结肠癌﹑胶质瘤和卵巢癌细胞株的增殖［36］。而在胰腺癌细胞系，双氢青蒿素可降低细胞周期蛋白E﹑CDK2，CDK4和CDK6的表达水平和抑制NF-κB的活性，上调p27水平，阻滞细胞由G0/G1期进入S期［37］。在人结肠癌细胞株（HT29），发现青蒿素通过激活Bax诱导细胞色素C的释放，促使癌细胞凋亡［38］。在前列腺癌细胞株（DU145），青蒿琥酯通过裂解半胱天冬酶（caspase-3﹑caspase-9）诱导细胞色素C释放，促进细胞凋亡［38］。而有报道显示，除了细胞凋亡，在胃癌细胞株（PG100）中蒿甲醚可致肿瘤细胞肿胀坏死，青蒿琥酯通过氧化应激使胰腺癌细胞株（PANC-1﹑BxPC-3﹑CFPAC-1）坏死［39］。

有研究表明，青蒿素类药物对多种肿瘤细胞的细胞毒作用可能与肿瘤血管生成相关基因的表达密切相关［40］。在小鼠胚胎干细胞中，青蒿素能降低HIF-1α和VEGF的水平，提示青蒿素有抗血管生成的作用［41］。肺癌模型小鼠，灌服青蒿素（50 mg·kg-1·d-1）可下调VEGF-C的表达而显著抑制淋巴管生成［42］。人卵巢癌细胞裸鼠移植瘤的实验研究中，VEGF受体（KDR/flk-1）表达增高，皮下注射青蒿琥酯（50 mg·kg-1·d-1）可抑制VEGF和KDR/Flk-1的表达和肿瘤生长［43］。在人黑色素瘤细胞中，青蒿素能降低MMP-2表达水平和阻断细胞迁移。另一方面，双氢青蒿素能下调MMP-2和MMP-9水平，并通过抑制NF-κB的活性而抑制卵巢癌细胞和胰腺癌细胞的转移。同样，在非小细胞肺癌中，青蒿琥酯通过下调MMP和NF-κB的活性抑制癌细胞转移［44］。在低分化结肠癌细胞株，青蒿琥酯上调Ⅰ类经典钙黏蛋白E-cadherin的表达和改变β连环蛋白在细胞核到质膜的亚细胞定位，提示青蒿琥酯通过抑制Wnt信号通路而促进细胞凋亡和抑制肿瘤生长［45］。总上，青蒿素类药物主要通过细胞周期阻滞﹑细胞凋亡﹑抗血管生成﹑促进氧化应激﹑抑制癌基因和靶蛋白发挥抗癌作用。

6 前景与展望

青蒿素类药物除具有抗疟﹑抗炎﹑抗病毒﹑抗寄生虫﹑抗真菌及抗癌等药理作用外，在糖尿病﹑肺间质纤维化﹑缺血再灌注损伤等疾病中也有保护作用，并具有价格低﹑不良反应少等优点。青蒿素类药物的药理作用除了可通过过氧键断裂而形成自由基，发挥抗疟和细胞毒作用机制外，还可能与广泛调节TLRs﹑HIF-1α﹑VEGF﹑MMP﹑PI3K/AKT﹑β-catenin/Wnt等信号分子或途径相关。然而，目前青蒿素类药物直接作用的确切信号分子或受体物质仍不清楚，了解青蒿素类药物中哪些化学功能基团在不同疾病条件下的作用方式是当务之急，这需要在各种疾病及相关模型中进一步探究。另外，需进一步改进青蒿素类药物的提取及体内递送技术以提高其有效性和安全性。未来是精准医学和转化医学的时代，在临床和药理学研究的不断深入下，期待青蒿素类药物在非疟疾疾病领域发挥更重要作用。

作者贡献：李明、刘洪江对文章进行构思与设计，文献收集与整理，撰写论文并进行论文修订；崔向军负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

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