乌拉地尔和多巴酚丁胺的配伍稳定性考察

牛慧云，杜志强，刘燕，靳瑞娟，边慧

（包头医学院第三附属医院，内蒙古包头014030）

乌拉地尔是新型α受体阻滞剂，常与正性肌力药物多巴酚丁胺联合用于治疗急性左心功能衰竭、慢性充血性心力衰竭等[1－2]。心力衰竭患者需控制液体量，并要求长时间缓慢静脉滴注给药，若两药可直接配伍使用，有利于控制液体量，减轻患者的输液负担。但两药能否直接配伍使用，尚未见相关报道，故本研究中模拟临床剂量，对乌拉地尔与多巴酚丁胺配伍后的化学、物理稳定性进行考察，为临床安全合理用药提供理论依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Shimadzu LC－20AT型高效液相色谱仪；UV／Vis SPD－20A型紫外检测器；PSH－3C型pH酸度计（上海仪电科学仪器股份有限公司）。

1.2 试药

乌拉地尔对照品（批号为100842），多巴酚丁胺对照品(批号为101185）均购于中国食品药品检定研究院；盐酸多巴酚丁胺注射液（山东方明药业集团股份有限公司，批号为1703136）；盐酸乌拉地尔注射液（西安利君制药有限责任公司，批号为1701091）；0.9%氯化钠注射液（50mL，四川科伦药业有限公司，批号为c17012509－1）；水为灭菌注射用水，乙腈、甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：Agilent ZOBAX SB－C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：醋酸钠缓冲溶液（醋酸钠8.2 g，冰醋酸40 mL，加水定容至600 mL）－乙腈（80∶20）；流速：1 mL／min；检测波长：268，283 nm；柱温：30℃；进样量：20 μL。

2.2 溶液制备

对照品溶液：称取乌拉地尔对照品50 mg，精密称定，用流动相定容至50 mL容量瓶中，摇匀，制得乌拉地尔对照品溶液（1 000 mg／L）。取多巴酚丁胺对照品25 mg，精密称定，用流动相定容至50 mL容量瓶中，摇匀，制得多巴酚丁胺对照品溶液（500 mg／L）。

供试品溶液：精密量取盐酸乌拉地尔注射液（每支5 mL∶25 mg）1 mL，置50 mL容量瓶中，用甲醇定容，得乌拉地尔供试品溶液。精密量取盐酸多巴酚丁胺注射液（每支2 mL∶20 mg）2.5 mL于50 mL容量瓶中，用甲醇定容，得多巴酚丁胺供试品溶液。

配伍溶液：按临床常用剂量，取盐酸乌拉地尔注射液25 mg，盐酸多巴酚丁胺注射液20 mg，同时注入50 mL 0.9%氯化钠注射液中，即得配伍溶液。

2.3 含量测定方法学考察

标准曲线制备：精密吸取乌拉地尔对照品溶液0.2，0.4，0.6，0.8，1.0 mL，置10 mL容量瓶中，用流动相溶解，定容，摇匀，按2.1项下色谱条件进行测定。以峰面积（A）对质量浓度（C）进行线性回归，得标准曲线方程A＝7.81 C＋0.10，r＝0.999 6（n＝5）。结果表明，乌拉地尔检测质量浓度在200～1 000 mg／L范围内与峰面积线性关系良好。精密吸取多巴酚丁胺对照品溶液0.2，0.4，0.8，1.2，1.6 mL，置10 mL容量瓶中，用流动相溶解，定容，摇匀，按2.1项色谱条件进行测定以峰面积（A）对质量浓度（C）进行线性回归，得标准曲线方程A＝154 C＋0.81，r＝0.999 8（n＝5）。结果表明，多巴酚丁胺检测质量浓度在100～800 mg／L范围内与峰面积线性关系良好。

准确度和精密度试验：分别配制低、中、高3种质量浓度的乌拉地尔对照品溶液（300，600，900 mg／L）和多巴酚丁胺对照品溶液（200，400，600 mg／L），按2.1项下色谱条件进行测定，日内精密度于同1 d内测定并计算，日间精密度于5 d内测定并计算。结果见表1。

表1 含量测定方法准确度及精密度试验结果（n＝3）

干扰试验：分别取2.2项下对照品溶液各1 mL，混合，摇匀，按2.1项下色谱图条件进样测定，色谱图见图1。可见，乌拉地尔色谱峰与多巴酚丁胺色谱峰互不干扰。

图1 含量测定方法学考察高效液相色谱图

2.4 单药稳定性试验

分别取同一批乌拉地尔注射液、多巴酚丁胺注射液，按2.2项下方法分别制备乌拉地尔、多巴酚丁胺供试品溶液，室温放置，于0，2，4，6，8，10，12 h时各精密吸取20 μL进样测定，记录峰面积。结果的RSD分别为0.34%和0.51%（n＝7），表明乌拉地尔、多巴酚丁胺注射液在12 h内均稳定。

2.5 pH和含量测定及外观考察

取配伍溶液置室温下保存，分别于0，2，4，6，8，10，12 h时进行外观考察并测定pH，按2.1项下色谱条件进样，测定乌拉地尔与多巴酚丁胺含量，测定值与0 h时作比较，结果见表2。可见，12 h内乌拉地尔与多巴酚丁胺在0.9%氯化钠注射液中配伍后，均未发生沉淀，也未产生气泡，颜色无明显变化，pH、含量变化均无显著差异（P＞0.05）。

表2 配伍溶液12 h内pH及含量测定结果（n＝7）

3 讨论

2015年版《中国药典(二部)》收录的盐酸乌拉地尔注射液、盐酸多巴酚丁胺注射液含量测定方法为反相高效液相色谱（RP－HPLC）法[3]，本研究中参照该两药含量测定色谱条件[4－7]，经多次调整流动相的组分与比例，最终确定了2.1项下色谱条件，并采用双波长法测得两药含量，结果两药色谱峰峰形均良好，分离度大于5。

文献[8－9]报道，乌拉地尔与常用药物氯化钾、门冬氨酸钾镁、碳酸氢钠、维生素C、盐酸利多卡因配伍后性质稳定，与多巴酚丁胺配伍的稳定性研究目前尚未见报道。目前，临床常将两药联合用于治疗心力衰竭，且多采用长时间微量泵给药方式输注[10－12]。故本研究中模拟临床给药方法，以考察两药12 h内配伍的稳定性。

乌拉地尔注射液与多巴酚丁胺注射液混合配置于0.9%氯化钠注射液中，12 h内配伍溶液性质稳定，12 h内临床可将两药配伍使用。

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