补肾壮筋汤干预骨关节炎的机制

梅阳阳 付长龙

(福建卫生职业技术学院护理系，福建 福州 350101)

骨性关节炎(OA)具有很高的致残率〔1〕，发病机制十分复杂。现代研究认为其主要病理特征表现为关节软骨进行性退行和继发性骨赘代偿增生〔2,3〕。OA属于中医痹症、骨痹的范畴，目前中医普遍认为其发病机制以肝肾亏虚为根本，风寒湿邪闭阻气血经络为诱因。故益肝肾、祛风湿作为治疗OA的根本法则〔4〕。补肾壮筋汤尤其对中老年人以肝肾日渐亏虚、外感风寒湿邪引起的痿症、痹症疗效显著。近年来，补肾壮筋汤被广泛应用于骨伤科疾病的防治，疗效突出〔5,6〕，尤其在治疗OA方面〔7～10〕。鉴于目前补肾壮筋汤治疗OA的疗效机制尚未完全阐明，本文就其可能机制进行探讨。

1 抑制软骨细胞凋亡

通常情况下，软骨细胞的分裂增殖和凋亡处于动态平衡状态，以使关节软骨在总体上保障其细胞数量及形态和功能的稳定。软骨细胞凋亡是引起OA发生发展的重要分子事件，软骨细胞过度凋亡可引起关节软骨破坏，导致关节软骨变薄，使软骨下骨及软骨间的分子连接遭到破坏，软骨下骨再吸收显著，直接加速软骨退变，最终发展成膝关节OA。因此，通过抑制软骨细胞凋亡，则可能是防治OA关键途径之一〔11,12〕。一氧化氮(NO)途径是参与炎症介导的软骨细胞凋亡信号重要通路之一，其可以介导炎症反应过程，导致软骨细胞及其基质水解，最终引起软骨细胞凋亡〔13,14〕。潘浩等〔15〕研究发现补肾壮筋汤可显著降低膝OA兔模型中血清和关节液NO的浓度，从而减少软骨细胞凋亡。李西海等〔16〕则认为补肾壮筋汤可能通过作用于G蛋白耦联信号传导系统实现调控软骨细胞及软骨下骨细胞的凋亡信号转导功能。

2 清除氧自由基

氧自由基可通过对软骨细胞和软骨基质造成直接损失而造成关节软骨发生退变。研究表明,氧自由基可抑制软骨基质蛋白多糖的含量,促进基质内蛋白多糖和胶原的降解,造成软骨细胞的大量减少从而阻碍了关节软骨的正常修复过程，引起软骨细胞的凋亡，促使关节软骨发生退变〔17〕。其中，超氧化物歧化酶(SOD)作为超氧阴离子的清除剂，具有间接保护软骨细胞的作用，即减少氧自由基的氧化分解作用，在影响关节软骨代谢与功能中扮演重要角色。而过氧化脂(LPO)是体内细胞膜性结构中的多价不饱和脂肪酸受到氧自由基的作用生成的脂质过氧化，可间接反映氧自由基的含量变化。姚啸生等〔18〕研究表明，补肾壮筋汤可通过上调兔血液中SOD含量、下调LPO的含量发挥抗氧化作用，结果表明其具有抗脂质过氧化，提高抗氧化酶活性，保护软骨细胞免于自由基损害，延缓关节软骨退变，促进关节软骨修复的作用。

3 抗异常应力水平提高

个体软骨细胞的形态及功能改变，随着数量及时间的积累，最终会引起整个关节软骨功能缺失，而异常力学刺激是影响软骨细胞功能关键的调节因子之一。研究表明，关节软骨的损伤往往是受力点的软骨细胞承受长时间的异常压力和创伤所致，因而，重复的过度承受压力可能是OA发病和进展的关键因素之一〔19〕。关节部位的异常机械负荷会在一定程度引起软骨细胞凋亡和软骨组织破坏，其可能机制为异常机械压直接诱导软骨细胞释放白细胞介素(IL)-1β和NO，而IL-1β可诱导软骨细胞释放Ca2+,造成膜电位异常，引起细胞凋亡〔20,21〕。周国顺等〔22〕研究发现，补肾壮筋汤含药血清组较空白培养基组，软骨细胞抗异常应力水平明显提高，具有较低的凋亡率，进而提示补肾壮筋汤具有保护软骨细胞，延缓其凋亡作用，并推测其可能通过抑制软骨细胞释放NO和IL-1，来延缓异常应力下的软骨细胞凋亡。

4 降低炎性因子水平表达

致炎性细胞因子在OA的发生、发展及预后中影响颇大，其可直接破坏OA软骨细胞生物膜的完整性，从而进一步促进软骨细胞释放基质降解酶，诱导细胞肥大和加速凋亡，从而造成关节软骨的恶性退变〔23,24〕。相关研究〔25〕发现补肾壮筋汤可通过降低膝OA患者血清中IL-6的含量，改善膝骨关节患者的临床症状。另有研究发现〔26〕，补肾壮筋汤能有效降低关节液中IL-1β、基质金属蛋白酶(MMP)-3的含量，增强关节液中透明质酸(HA)的含量，从而抑制炎症反应，延缓OA的软骨退变。

5 抑制滑膜炎症

滑膜的炎性介入可加速滑膜自身湿润和润滑关节的作用逐步丧失，同时进一步加速软骨退变并产生临床一系列症状〔27〕。滑膜炎症的主要病理表现为间质层炎症细胞浸润和新生血管形成，滑膜组织衬里层增厚，因此抑制滑膜炎症及增生，对防止OA的形成与发展起着非常重要的作用〔28〕。肿瘤坏死因子(TNF)-α不仅参与对软骨细胞的损害，抑制蛋白聚糖的合成，促进软骨基质降解，同时也直接参与滑膜炎症反应〔29〕。研究证实〔25,26〕，补肾壮筋汤可显著降低TNF-α的水平表达，从而提示，通过抑制滑膜炎症以延缓对软骨细胞退变可能是补肾壮筋汤治疗OA的一条潜在途径。

6 促进软骨细胞增殖

软骨细胞和软骨基质作为关节软骨主要组成成分，软骨细胞可以感受关节内微环境的变化而做出应答，维持细胞外基质分解和合成的稳态，确保内环境的相对稳定〔30〕。软骨细胞以有丝分裂的方式进行增殖。其分裂增殖能力对关节软骨的形成、维持新陈代谢平衡及促进损伤修复有重要的调控作用〔31,32〕。增殖细胞核抗原(PCNA)作为一类存在于细胞周期G1至S期的核内蛋白，直接参与S期的DNA复制，故其表达含量的变化是衡量细胞增殖的重要标志〔33〕。相关研究发现〔34〕，补肾壮筋汤可通过上调PCNA的表达，促进软骨细胞的增殖，延缓关节软骨细胞退变。

综上，补肾壮筋汤作为治疗OA的名方，组方以熟地黄、山茱萸为君药，发挥补肝益肾、填精补髓之效；续断、杜断、五加皮补益肝肾、强筋壮骨、祛风除湿为臣药；佐以当归补血行血、茯苓健脾和胃兼具化痰除湿、白芍敛阴和营、青皮行气疏肝；牛膝作为经典引经药，引药下行而兼具补益肝肾、强筋壮骨、通经活络之功。诸药合用共奏其功，符合OA的治疗法则。同时关于补肾壮骨汤在治疗OA方面的动物实验有待丰富，尤其从分子生化、蛋白基因、生物力学及形态学角度进行进一步深层次探究，以期为补肾壮骨汤治疗OA的发病机制提供更为直观、效价更高的实验依据；临床实验中应积极开展多中心，大样本，随机双盲的对照试验，以更加科学地促进补肾壮骨汤在治疗OA成果的进一步推广；重视从组方萃取、药效分析、药理作用等多角度进一步研发补肾壮骨汤中的活性有效成分，从而阐明其确切治疗机制，最终发挥该组方的多靶点、多功效的治疗作用。

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